Science丨中枢神经系统髓鞘能够承受损伤并实现动态重塑

撰文丨木兰之枻

髓鞘是包裹于神经轴突外层的脂质结构，对神经系统的正常功能与高效运作至关重要，其功能异常可引发多种人类疾病。在包括儿童期遗传病及成人、老年人神经退行性疾病在内的多种疾病中，均可观察到髓鞘损伤或缺失【1】。多项研究表明，在部分遗传性脑白质营养不良及髓鞘脱失相关的动物模型与疾病状态下，中枢神经系统髓鞘常呈现以髓鞘及其周围区域肿胀为特征的严重损伤【2】。这提示脱髓鞘早期可能包含一个以髓鞘肿胀为表现的损伤阶段，该阶段或预示后续的髓鞘丢失。一般而言，髓鞘丢失会触发髓鞘再生过程，即由新生少突胶质细胞或髓鞘丢失后幸存的少突胶质细胞形成新的髓鞘【3-5】。然而，当前领域尚不明确受损髓鞘是否能够耐受损伤并进行修复，而非直接走向髓鞘丢失。如果髓鞘具备损伤耐受与动态重塑的能力，将为治疗髓鞘损伤相关疾病提供新的思路。

近日，来自英国爱丁堡大学的David A. Lyons团队在Science发表题为Myelin sheaths in the central nervous system can withstand damage and dynamically remodel的论文。文章基于斑马鱼与啮齿动物脱髓鞘模型，结合活体成像等技术发现，髓鞘肿胀具有可逆性，能够自发消退并促进髓鞘重塑。在脱髓鞘早期阶段，神经元活动可加剧髓鞘损伤，而降低神经元活动则有助于减轻髓鞘肿胀。研究者在人类多发性硬化组织中进一步确认了髓鞘肿胀的可逆性与动态可塑性，为靶向干预相关疾病提供了新思路。

研究者首先通过电镜在Myrf条件性敲除脱髓鞘小鼠模型（MyrfΔiPlp1）及两种转基因斑马鱼模型中观察到，髓鞘肿胀是脱髓鞘早期、大量髓鞘缺失发生前的主要特征。之后研究者在EAE小鼠模型中进一步验证了髓鞘肿胀在髓鞘损伤早期的普遍性。

为实时观察髓鞘损伤在体内的早期动态，研究者选用转基因斑马鱼Tg(mbp:mCherry-NTR)，通过甲硝唑（mtz）处理构建少突胶质细胞损伤模型，并行活体成像分析。结果显示，甲硝唑处理1至2天后，斑马鱼髓鞘多个位点出现大量显著的肿胀结构。共定位分析表明，此类髓鞘肿胀与轴突肿胀或神经元胞体异位髓鞘化无关。为更精细地解析髓鞘损伤演变过程，研究者在诱导损伤后4至7天内，对数十个荧光标记的少突胶质细胞进行了追踪观察。统计显示，41%的细胞发生髓鞘缺失并最终退化；在存活细胞中，43%的髓鞘发生重塑，表现为肿胀完全消退或随时间逐渐减小，其余存活细胞的髓鞘肿胀则保持稳定或进一步增大。长期追踪观察进一步证实，损伤诱导的髓鞘肿胀亦呈现消退趋势。此外，在另一转基因斑马鱼Tg(mbp:TRPV1-tagRFPt)中也观察到相似的髓鞘肿胀消退与重塑现象。综上，这些结果表明髓鞘具备一定程度的可塑性，能够承受由少突胶质细胞损伤引发的肿胀，并随时间推移实现消退。

细胞和组织的肿胀通常与离子及溶质稳态失衡密切相关。近期研究表明，少突胶质细胞在轴突-髓鞘界面调控离子、神经递质及代谢稳态中发挥着关键作用。为探讨神经元活动对早期髓鞘病变的影响，本研究采用mtz诱导的转基因斑马鱼Tg(mbp:mCherry-NTR)脱髓鞘模型，在持续刺激游动24小时的条件下，发现增强游泳显著加剧了髓鞘肿胀。使用低剂量GABA-A受体拮抗剂戊四氮增强斑马鱼游泳活动，同样可加重髓鞘肿胀。此外，通过光遗传学手段特异性激活神经元，亦可在脱髓鞘早期阶段加剧髓鞘肿胀。

前期研究显示，在NKCC1b基因敲除斑马鱼的外周神经系统中，抑制钠通道可有效预防髓鞘肿胀。本研究发现，在上述斑马鱼脱髓鞘模型中，应用电压门控钠通道激动剂藜芦定可显著加剧髓鞘结构紊乱和肿胀，并诱导相关细胞死亡。与此相对的是，苯妥英，一种可阻断持续性钠电流且已在多发性硬化临床前模型及视神经炎患者中显示出神经保护作用的化合物，则可可显著减轻斑马鱼模型的髓鞘肿胀并抑制相关细胞死亡。此外，在小鼠皮层器官型切片离体培养模型中，注射溶血卵磷脂诱导脱髓鞘后，同样观察到了可逆性髓鞘肿胀；而使用高选择性电压门控钠通道阻断剂河豚毒素处理，则可有效抑制该肿胀过程。

最后，研究者在多发性硬化患者样本中进一步探究了髓鞘肿胀是否存在动态重塑特征。他们制备了多发性硬化患者尸检胼胝体切片，并利用延时三次谐波成像（THG）显微镜，在2小时内对三个独立样本中的髓鞘肿胀动态进行追踪观察。结果显示，其中33%的髓鞘肿胀呈现缩小趋势，部分甚至完全消退。此外，通过对患者组织进行染色分析，研究者观察到与斑马鱼和啮齿动物模型中相似的髓鞘肿胀现象。量化分析进一步指出，该类肿胀最常见于活动性和慢性活动性病变的病变周围区域，提示髓鞘肿胀可能代表了多发性硬化中具有重塑潜力的活动性脱髓鞘早期阶段，因而或可作为预防髓鞘丢失的潜在干预靶点。

总体而言，本研究通过斑马鱼与啮齿动物的脱髓鞘模型，并结合多发性硬化症患者样本，验证了髓鞘在损伤早期发生动态肿胀的普遍性与保守性。研究进一步揭示，髓鞘肿胀具备可逆性与动态可塑性，并明确神经元活动是加剧髓鞘损伤的关键风险因素，而抑制神经元电活动可显著缓解髓鞘肿胀。上述发现为髓鞘损伤的治疗提供了新的干预思路与潜在契机。

同期Science配发了斯坦福大学/HHMI研究员Michelle Monje团队撰写的专题评论“Rest to Repair”，高度评价了该成果的突破性进展。评论特别指出：本研究发现在髓鞘丢失前会先经历早期肿胀阶段，且受损的髓鞘肿胀仍能持续存在，并可通过动态重塑来防止其丢失。

DOI: 10.1126/science.adr4661

DOI: 10.1126/science.aef0057

制版人： 十一

参考文献

1. H. Lassmann, W. Brück, C. Lucchinetti, Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: Implications for diagnosis and therapy.Trends Mol. Med.7, 115–121 (2001).

2. M. S. van der Knaap, I. Boor, R. Estévez, Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: Chronic white matter oedema due to a defect in brain ion and water homoeostasis.Lancet Neurol.11, 973–985 (2012).

3. A. Mezydlo et al., Remyelination by surviving oligodendrocytes is inefficient in the inflamed mammalian cortex.Neuron111, 1748–1759.e8 (2023).

4. S. A. Neely et al., New oligodendrocytes exhibit more abundant and accurate myelin regeneration than those that survive demyelination.Nat. Neurosci.25, 415–420 (2022).

5. C. M. Bacmeister et al., Motor learning promotes remyelination via new and surviving oligodendrocytes.Nat. Neurosci.23, 819–831 (2020).

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