Nat子刊丨一条新通路如何驱动自闭症？抑制这个分子，可逆转核心症状

自闭症是一种复杂的神经发育障碍，患者常表现出社交困难、重复行为等核心症状。科学家知道这跟大脑里的信号传导乱了有关，但具体的破坏路径一直没能完全搞清楚。

2026年2月25日，希伯来大学Haitham Amal在Molecular Psychiatry发表：Nitric Oxide-Mediated S-Nitrosylation of TSC2 Drives mTOR dysregulation across Shank3 and Cntnap2 Models of Autism Spectrum Disorder，揭示了一氧化氮介导的TSC2 S-亚硝基化驱动自闭症谱系障碍Shank3和Cntnap2模型中的mTOR失调。

自闭症谱系障碍（ASD）中，一氧化氮（NO）的关键作用机制此前尚不明确。本研究揭示：NO通过S-亚硝基化修饰TSC2蛋白，促使其泛素化降解，进而导致mTOR信号通路过度激活及神经元功能异常。在Shank3和Cntnap2 ASD小鼠模型中，抑制nNOS或引入抗修饰的TSC2突变体（C203S）均可逆转mTOR失调并改善ASD样行为。ASD患儿的临床样本也证实了TSC2水平降低与mTOR活性升高。该研究阐明了SNO-TSC2-mTOR新轴为ASD的靶向治疗提供了新策略。

图一 一氧化氮介导ASD小鼠模型中mTOR信号通路的过度激活

为探究NO信号及S-亚硝基化（SNO）对TSC2稳定性的调控，作者利用SNOTRAP标记结合免疫印迹发现，Shank3Δ4–22和Cntnap2(-/-)自闭症小鼠模型中TSC2的S-亚硝基化水平显著升高，导致总TSC2蛋白减少及mTOR信号通路（p-mTOR和p-RPS6）在皮层和纹状体中过度激活；使用nNOS抑制剂7-NI处理可有效阻断TSC2的S-亚硝基化，恢复TSC2蛋白水平并抑制mTOR的异常激活，而选择性抑制iNOS则无此效果，证实该过程由nNOS衍生的NO介导。此外，7-NI长期给药未影响野生型小鼠的基础mTOR信号、体重或生理状态，排除了脱靶效应且荧光强度分析进一步佐证了7-NI能显著降低突变小鼠皮层中升高的p-mTOR水平，从而确立了NO在驱动ASD模型中mTOR信号失调的关键作用。

图二 NO介导的TSC2 S-亚硝基化

为确证TSC2的S-亚硝基化是由NO介导的，作者使用NO供体SNAP处理WT小鼠。

结果：

SNOTRAP检测结果显示，与溶剂对照组相比，SNAP处理显著增加了WT小鼠中TSC2的S-亚硝基化水平并导致总TSC2蛋白含量及其在皮层神经元中的荧光强度显著降低。同时，SNAP处理还引起了mTOR信号通路的激活，表现为磷酸化mTOR（p-mTOR）和磷酸化核糖体蛋白S6（p-RPS6）水平升高，以及皮层神经元中p-mTOR荧光强度的增加。这些结果有力证实了NO通过诱导TSC2发生S-亚硝基化，进而驱动mTOR信号通路的过度激活。

图三 mTOR通路的过度激活可导致野生型小鼠出现ASD样行为

为探究mTOR激活对ASD相关行为的影响，作者使用mTOR激活剂TG003处理野生型小鼠并进行行为学测试。

结果：

虽然TG003处理未影响小鼠的运动能力（旷场实验），但显著诱发了多种ASD样核心症状：在三箱社交实验中，处理组小鼠丧失了对陌生小鼠的社交偏好及社交记忆；在高架十字迷宫中表现出焦虑样行为（开放臂停留时间减少）；在新物体识别实验中则显示出对新旧物体无偏好的认知僵化特征。这些结果表明，单纯诱导mTOR信号通路的过度激活足以在野生型小鼠中复现与Shank3和Cntnap2突变模型相似的ASD样行为表型，证实了mTOR失调是驱动ASD行为症状的关键因素。

综上所述，本研究通过阐明NO水平升高、TSC2 S-亚硝基化与随后mTOR过度激活之间的明确分子联系，推进了对ASD发病机制的理解。尽管NO可能还调节其他分子通路，但NO-SNO-TSC2轴无疑是ASD信号网络紊乱中的关键节点。针对NO信号通路（特别是抑制nNOS）的治疗干预，在缓解mTOR通路失调及改善ASD相关神经和行为缺陷方面展现出巨大潜力。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03514-6