基因切换带来新希望：改善小鼠阿尔茨海默病特征

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是大脑细胞逐渐退化，以及记忆和其他认知功能的下降。早期研究发现，称为载脂蛋白E（APOE）的基因有不同的形式（即等位基因），这些形式与阿尔茨海默病的风险增加或减少有关。

APOE基因可以突变为不同的变体（即等位基因），包括APOE2、APOE3和APOE4。过去的研究发现，携带两个APOE4等位基因的人更容易发展阿尔茨海默病，而携带两个APOE2等位基因的人则有显著较低的风险。

肯塔基大学和其他研究机构的研究人员基因工程了一种可以通过药物激活的遗传“开关”的小鼠，该开关可以将有害的APOE4等位基因转化为保护性的APOE2等位基因。

他们的论文发表在自然神经科学上，研究表明，这种诱导切换可以减少与阿尔茨海默病相关的代谢和神经特征，同时提高动物在记忆任务中的表现。

“与携带两份ε4等位基因的个体相比，ε2纯合子在晚发性阿尔茨海默病（AD）风险上约降低99%，”Lesley R. Golden、Dahlia S. Siano及其同事在论文中写道。“我们开发了一种敲入模型，可以在风险和保护等位基因（APOE4s2）之间进行可诱导的‘切换’。”

APOE4到APOE2的诱导切换

作为研究的一部分，Golden、Siano及其同事对小鼠进行了基因工程改造，引入了一种可以从APOE4等位基因切换到APOE2等位基因的人类APOE基因。这个切换过程是通过一种叫做他莫昔芬的药物激活的，这种药物通常用于诱导基因工程的变化。

研究人员在诱导APOE4到APOE2等位基因的变化之前和之后观察了小鼠，以确定切换如何影响它们的神经、代谢和炎症过程。他们特别关注哪些基因是活跃的、细胞中的蛋白质、脂质和脂肪、单个细胞和星形胶质细胞的基因活性，星形胶质细胞是已知能调节代谢和炎症的细胞。

他们还评估了APOE4s2在阿尔茨海默病模型小鼠中的影响，该模型的特征是过度产生淀粉样斑块。这些斑块是蛋白质片段淀粉样β（Aβ）的异常堆积，之前已在被诊断为阿尔茨海默病的个体的大脑中发现。

“基因表达和蛋白质组分析确认APOE4s2小鼠在基础状态下合成E4，而在他莫昔芬给药后合成E2，”作者写道。

“全身等位基因的转换使得小鼠的代谢特征类似于E2/E2型人类，并引发与阿尔茨海默病相关的脂质组和单细胞转录组的变化，特别是在星形胶质细胞中。最后，当与5xFAD背景交叉时，星形胶质细胞特异性的E4转E2改善了认知，减少了淀粉样病理，降低了胶质增生，并减少了斑块相关的载脂蛋白E。”

基因转换降低小鼠出现阿尔茨海默病样症状的风险

有趣的是，研究人员发现实验诱导的APOE4到E2的转换改变了小鼠的代谢特征和脂质谱，使其更接近于具有保护性APOE2等位基因的人类。该转换还对小鼠大脑中基因的活性产生了积极影响，特别是在星形胶质细胞中。

在转换后，研究小组观察到模拟阿尔茨海默病的小鼠大脑中淀粉样斑块减少，炎症减轻。此外，APOE蛋白在斑块周围的积累减少了，这表明小鼠的细胞功能得到了改善。

当他们在常用的实验任务中测试小鼠以评估其认知能力时，他们发现小鼠的认知功能似乎有所改善。

“综合这些数据表明，从APOE4到APOE2的短期转变可以广泛影响大脑转录组和脂质组，而特定于星形胶质细胞的APOE替代可能成为未来基因编辑方法的可行策略，以同时减少多种与阿尔茨海默病相关的病理，”作者写道。

如果在人体中得到验证，这项最新研究的结果可能为开发新的基因编辑方法带来新的可能性，这些方法可以改变与阿尔茨海默病相关的各种分子和神经过程，从而降低疾病风险或改善治疗效果。

更多详情： Lesley R. Golden 等，APOE4 到 APOE2 等位基因的转换改善小鼠的阿尔茨海默病相关的代谢特征、神经病理和认知能力，自然神经科学（2025）。 文献标识符：DOI: 10.1038/s41593-025-02094-y。