Science丨Etv3-调控树突状细胞成熟与耐受的关键特异性转录因子

撰文｜雪月

在外周稳态条件下，组织来源树突状细胞可发生一种不依赖感染信号的“稳态成熟”（homeostatic maturation），表现为CCR7上调并迁移至引流淋巴结，这类树突状细胞被称之为迁移性树突状细胞（migratory DC,migDC）。该过程与外周免疫耐受相关，尤其涉及调节性T细胞（Treg）的维持。然而，调控树突状细胞成熟及其耐受功能的特异性转录因子仍不明确。

来自纽约大学的Boris Reizis团队在Science上发表题为

Transcription factor Etv3 controls the tolerogenic function of dendritic cells

作者构建Etv3^GFP 报告小鼠系统以解析细胞类型特异性表达谱。结果显示，Etv3信号在引流淋巴结的migDC（CCR7⁺、MHC II-hi 表型）中最强，而resident DC（组织驻留树突状细胞）与其他免疫细胞中显著较低，提示Etv3是稳态迁移/成熟DC的特征性转录因子。在人群层面，ETV3 5′UTR区域SNP与SLE相关，且SLE患者来源的单核细胞诱导DC体系中，风险等位基因携带者的ETV3表达降低，为Etv3参与自身免疫易感提供了线索。

接下来作者在Etv3敲除小鼠中分析DC的情况。结果发现DC向CCR7配体的趋化迁移能力下降，并表现为CCR7表达降低；体内分析亦显示，引流淋巴结中migDC亚群比例减少、migDC表面CCR7水平下降，提示Etv3对稳态迁移成熟程序具有必需作用。而Etv3缺失小鼠出现Treg扩增，但Treg关键稳态分子（如FoxP3、CD25）下降，伴随STAT5信号受损、存活下降以及抑制功能减弱；随着年龄增长，常规T细胞激活增强并出现多器官炎症浸润。该表型符合“数量代偿但功能不足”的Treg稳态破坏特征。

通过骨髓嵌合实验，作者证明：migDC迁移/成熟缺陷为DC内源性；T细胞与Treg异常主要为外源性，由Etv3缺失的DC环境所致。多组学与表型分析提示，Etv3缺失的migDC出现与稳态耐受不一致的转录/表面分子变化：包括共刺激相关基因（如Cd80/Cd86/Tnfsf4等）上调，以及胆固醇积累增加等特征。

在机制方面，作者重点关注Tnfsf4（编码OX40L）：该分子通常在炎症成熟背景上调，但在Etv3缺失的迁移cDC1/cDC2上出现异常激活。对幼龄敲除鼠进行抗OX40L阻断后，可降低Treg异常扩增并提高FoxP3蛋白水平，同时降低Treg激活表型，提示OX40L是Etv3缺失后促发Treg不稳定的重要介导因素之一。

在咪喹莫特诱导的TLR7激活模型中，Etv3缺失小鼠出现更显著的免疫异常与组织损伤，包括髓系细胞与TFH扩增、部分个体ANA阳性以及肾小球IgG沉积增强和肾脏病理改变，提示Etv3对限制TLR7相关自身免疫具有保护作用。

本文系统阐明转录抑制因子Etv3在migDC中的高表达及其对DC耐受功能的决定性作用，并将Etv3与系统性红斑狼疮遗传风险联系起来。Etv3在稳态迁移DC中高表达并作为关键转录抑制程序，维持CCR7依赖的migDC迁移与耐受表型；Etv3缺失导致migDC迁移受损、共刺激异常上调（包括OX40L轴），继而引发Treg稳定性与抑制功能下降，推动常规T细胞激活和系统性炎症，并加重TLR7驱动的狼疮样疾病表型。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads1246

制版人： 十一

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