《柳叶刀》社论 | 他汀类药物安全性：当警示滞后于证据

《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项meta分析显示，他汀类药物标签上所列的多数副作用发生风险极小，其心血管获益远大于潜在风险，将肌肉疼痛等常见症状归因于他汀类药物缺乏证据支持。同期刊发的论指出，当前他汀类药物标签存在证据不对称问题，导致有效疗法未被充分利用。社论呼吁监管机构重新审查药物标签，删除或重新归类缺乏因果证据支持的条目。识别文中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。

距离斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）证实他汀类药物可以挽救生命已有30多年，但他汀类药物的公共卫生潜力仍未完全释放。[1]全球范围内他汀类药物使用不足，导致数百万民众持续面临本可通过药物预防的心血管事件风险。造成这种临床应用差距的原因复杂，[2]但对安全性的持续担忧始终影响着处方实践与患者依从性。尽管随机“反安慰剂”（nocebo）试验表明，多数报告症状源于用药患者预期效应而非药物本身，对肌肉疼痛、疲劳、睡眠障碍及感知到的认知功能影响等副作用的恐惧仍是患者停药的主要驱动因素。[3]药品标签上罗列的潜在不良反应清单往往未能明确区分安全警示与确证的因果伤害，强化了这种担忧。药品标签并非被动文件：它们塑造着预期认知、临床对话及患者行为，逐渐获得了一种难以撼动的权威性。
本期《柳叶刀》（The Lancet）发表的胆固醇治疗试验者协作组（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）的一项meta分析直接回应了这一核心问题。[4]作者利用19项双盲、安慰剂对照随机试验中超过12万名参与者的数据，考察了他汀类药物标签中常见的潜在危害是否获得最佳证据支持。答案非常明确。除了已知的他汀类药物相关肌病风险[5]、糖尿病风险小幅增加[6]（主要见于基线血糖指标接近诊断阈值者）、肝转氨酶轻度升高、临床意义不明的尿液成分微小改变和轻度水肿外，将常见症状常规归因于他汀类药物缺乏最佳证据支持。与任何长期预防性治疗一样，极迟发效应（late-onset effects）与特定亚组的获益风险平衡仍存在不确定性。然而，这些不确定性不足以证明当前广泛列出的潜在危害具有合理性。本项meta分析最终为终结这场旷日持久的争议提供了必要的确证。
这项研究揭示的问题并非警惕性不足，而是证据失衡。调查潜在药物危害对保护患者至关重要，采用低阈值捕捉安全信号本无可厚非，尤其是对于广泛使用的预防性药物；这方面的疏漏已造成实质危害。然而，在他汀类药物的案例中，监管体系未能同步跟进不断积累的试验证据。尽管获益声明需要高水平的证据门槛，疑似危害却可仅凭病例报告或非对照研究等薄弱证据即可将列入药品标签，且长期未经系统性再评估。这种证据不对称性扭曲了风险认知与决策过程，导致有效疗法持续未被充分利用。长期存在的预防性警示标签（如青霉素过敏记录）恰恰说明，超越证据有效期而持续存在的警示信息本身即可造成持续伤害。
更完善的体系应如何运作？它应在保留早期信号监测的同时，强化基于证据的修订机制。监管机构可以更加透明地区分临时性安全信号与有因果证据支持的不良反应。产品标签可以提供绝对风险及不良反应的预期发生时间，而非仅仅罗列潜在危害。通过定期审查标签并明确废止无证据支持警示的标准，可使标签内容与现有最佳证据保持一致。
服用他汀类药物的患者很可能持续报告一系列症状，这些症状通常为非特异性，且与人群的背景发生率高度重叠。针对这些担忧的恰当应对方式并非反射性停药，而是谨慎评估、剂量调整、更换药物或再激发试验。
此事的利害关系绝非纸上谈兵。[7]在低收入和中等收入国家，仅有约十分之一符合条件人群使用他汀类药物进行一级预防。在高收入国家，符合条件的成年人治疗率不足一半，部分地区甚至仅有三分之一。他汀类药物使用不足直接导致本可避免的卒中、心肌梗死、残疾、照护负担及卫生系统成本。[8]现有证据亟待采取行动。全球监管机构应重新审查他汀类药物标签，删除或重新归类缺乏因果证据支持的危害条目。安全信息发布需基于最新可靠证据，而非过时或缺乏依据的警告。患者理应获得双重保护：既免受药物伤害，也免受不准确风险沟通的伤害。

References

[1] For the Scandinavian Simvastatin Survival Study see Articles Lancet 1994; 344: 1388–89

[2] For more on the barriers to statin use see Therapeutics Lancet 2024; 404: 2462–75

[3] For more on the nocebo effect of statins see JACC 2021; 78: 1210–22

[4] For the new meta-analysis on statin adverse effects see Articles page 689

[5] For more on muscle symptoms and statins see Articles Lancet 2022; 400: 832–45

[6] For more on statins and diabetes see Articles Lancet Diabetes Endocrinol 2024; 12: 306–19

[7] For more on trends in statin use for primary prevention see Articles Lancet Glob Health 2022;

10: e369–79; JAMA Intern Med2024; 184: 963–70, and Ann Intern Med 2023; 176: 1684–88

[8] For more on the impacts of statin underuse on cardiovascular disease see Brit J Clin Pharmacol 2014; 78: 684–98

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(26)00303-X题图 Photo by Peter Dazeley via Getty Images