围攻侏儒症“药王”

文 | 氨基观察

侏儒症的治疗，正迎来被全面颠覆的时刻。

作为最常见的侏儒症类型，软骨发育不全（ACH）过去很长时间无特效疗法，直到2021年，“孤儿药之王”BioMarin研发的Vosoritide，作为首个获批药物，才开启了药物对症治疗时代。凭借独家优势，其2025年销售额高达9.27亿美元。

但这种垄断格局，即将被打破，多款在研新药正从作用机制到给药方式，向Vosoritide发起挑战。Ascendis的TransCon-CNP通过包裹技术延长了药物作用时间，实现了周剂给药，目前正处于FDA审批阶段；而BridgeBio的口服药Infigratinib，则从作用机制到用药体验实现全面突破。

Infigratinib靶向的FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）正是驱动ACH疾病发生的关键靶点，2月12日，BridgeBio公布Infigratinib在ACH中取得的首个具有统计学显著改善意义的3期顶线结果，公司计划下半年向FDA提交新药申请。

与此同时，和誉医药等本土药企也在精准靶向赛道加速布局，新一代疗法的比拼已然拉开帷幕。从FIC到精准治疗的BIC，谁能登顶，定义ACH下一代治疗标准？

罕见病“不罕见”

ACH是儿童生长发育障碍的一类罕见疾病，发病率约为1/15,000–1/25,000，全球共计约25万患者。虽然ACH是罕见病，但大家对“侏儒症”并不陌生，ACH则占全部遗传学侏儒症的70%左右。

ACH病因明确，由FGFR3基因的功能获得性突变导致。该基因调控骨骺生长板软骨细胞增殖分化的重要负调节因子，当其持续激活时，长骨生长被抑制，最终形成特征性的四肢短小身材。

疾病的影响远不止身高。患儿常伴随中耳炎、脊柱侧弯、关节功能异常等并发症，严重的枕骨大孔狭窄甚至可能压迫脊髓、导致呼吸暂停，存在致命风险。

在针对性药物问世前，治疗手段十分有限且充满挑战。外科肢体延长术创伤性强、风险高，且行业内尚未形成统一诊疗共识；重组人生长激素（rhGH）虽能在一定程度上改善生长状况，但疗效有限，治疗2年后骨骼生长的有益作用便会减弱，还存在显著的长期副作用。

直到Vosoritide的获批，才让ACH治疗迈入一个全新的靶向治疗时代。它是一种C型利钠肽(CNP)类似物，通过结合NPR-B进而降低FGFR3的活性来促进生长。临床结果试验显示：相较于安慰剂，每日皮下注射15 μg/kg的Vosoritide，受试者平均年身高增加了1.57厘米。

获批后的长期扩展临床数据显示，Vosoritide的生长促进效应可持续至少7年。

尽管目前全球仅有5000名婴幼儿使用该药，但罕见病药物的高定价模式，叠加长期持续给药的治疗需求，让Vosoritide的商业表现持续走高。2025年，该药销售额达9.27亿美元，同比增长26%，是BioMarin的核心商业化增长引擎。

Vosoritide的成功，再次向外界证明了罕见病赛道的巨大潜力：ACH看似是罕见病，但明确的致病机制、典型的临床表现，叠加数万级的患者基数和迫切、长期的治疗需求，使其成为了一个极具开发价值的 “不罕见” 罕见病市场。

颠覆者正在登场

与所有FIC创新药一样，尽管Vosoritide率先打开了ACH靶向治疗的大门，但其正面临着后来者的加速追赶与围攻。

首要对手便是BridgeBio的口服小分子药物Infigratinib，在作用机制、临床疗效、用药便利性等多个方面展现出优势。

与Vosoritide相比，Infigratinib作为FGFR酪氨酸激酶抑制剂，直接靶向致病根源——过度活跃的FGFR3，从源头上“释放刹车”，从而恢复软骨细胞正常功能。

临床数据也印证了这一点。2月12日，BridgeBio Pharma公布的3期顶线结果显示，Infigratinib以每年平均生长2.1厘米达到了显著的治疗效果，且无严重毒性反应、无副作用退出事件出现。

并且，12个月内Infigratinib治疗患者身高平均增长2.51厘米，Vosoritide仅为1.41厘米。根据公司的表述，Infigratinib在3-8岁儿童的年化生长速度是迄今为止研究的最广泛年龄范围内，是改善效果最高和最显著的。

给药方式的颠覆或许是更关键的优势。Vosoritide需每日皮下注射，而Infigratinib是口服小分子药物，这对于需要长期治疗的儿童来说，依从性和生活质量的影响十分显著。

有趣的是，Infigratinib最初于2021年获批用于胆管癌，后因适应症开发策略调整而主动撤回。如今，其有望在ACH赛道迎来“第二春”。基于其疗效和口服便利性，BridgeBio在今年的JPM大会上预测，该药Infigratinib将占据ACH治疗市场50%以上的份额。

当然，风险亦不容忽视。Infigratinib是泛FGFR1-4抑制剂，对FGFR1等的抑制可能引起高磷血症等副作用。3期试验中约有4%患者出现轻度、短暂的高磷血症。在儿科长期用药的背景下，其安全性仍需更严格的监测，监管的要求也会更严格。

但无论如何，Infigratinib的成功首次在临床上，证明了直接抑制FGFR3对ACH的治疗价值，也让ACH的治疗即将迈入口服时代。

下一代疗法比拼升级

Infigratinib并非唯一挑战Vosoritide的选手，在ACH治疗赛道，多款下一代疗法正加速推进，从周剂注射到高选择性靶向，行业的研发比拼正不断升级，Vosoritide的垄断时代已进入倒计时。

在CNP类似物赛道，Ascendis的TransCon-CNP率先实现了剂型升级。与Vosoritide不一样的设计是TransCon-CNP被一层保护分子包裹，降低了体内清除影响，延长作用时间，实现每周一次给药。非头对头临床数据显示，TransCon-CNP每年2.29厘米的增高表现也优于Vosoritide。

尽管去年11月底，TransCon-CNP遭到了FDA的延迟审批，但此次推迟并非因疗效或安全性问题，而是FDA要求提交PMR相关信息，这也意味着该药离上市仅一步之遥。

BioMarin也迅速跟进迭代研发，其升级版在研产品BMN333同样旨在实现周剂注射。早期临床结果显示BMN333的AUC水平高于其他长效CNP研究的3倍以上，公司研发主管Greg Friberg表示该药对标的正是TransCon-CNP。

而在FGFR3抑制剂赛道，针对泛FGFR抑制剂的安全性短板，行业开始向高选择性靶向方向升级，本土药企更是在其中占据了一席之地。

比如，和誉医药的第二代FGFR小分子抑制剂ABSK061，在降低对FGFR1抑制的同时，保持对FGFR2/3高选择性，理论上安全性更高。在动物模型中，ABSK061的表现优于Infigratinib，目前ABSK061治疗3-12岁ACH儿童患者的2期临床正在进行中。

除了小分子抑制剂，核酸技术也开始在ACH治疗中得到应用。Ribomic开发的RBM-007，通过限制FGF2和FGFR3激活变体之间的过度相互作用发挥功能。2期临床结果显示，RBM-007的疗效与Vosoritide相近（1.5厘米/年），甚至有一名受试者年增长5厘米，且该试验中包括2周一次的注射频率，是当前在研药物中最长的给药间隔。

一众新药的密集推进，让ACH治疗的市场竞争日渐激烈。对于一个患者基数有限但需终身或长期干预的罕见病市场来说，每1厘米的年生长疗效差异，从注射到口服的跨越、从日用到周剂的改进，都将成为决定未来市场格局的关键因素。

从1994年 FGFR3靶点被证实与ACH相关，到2021年Vosoritide获批上市，ACH患者等待了近30年，才迎来首款针对性治疗药物。而随着Infigratinib叩响上市的大门，以及身后一众迭代疗法的逼近，ACH精准治疗的新大门正加速开启。这也是罕见病从被行业忽略到逐渐被重视的真实缩影。

谁能在这场比拼中脱颖而出，定义ACH下一代治疗标准？值得整个行业期待。