癌症免疫治疗新纪元：新型基因工程使NK细胞杀癌效力提升40倍

01

在癌症免疫治疗的漫长征途中，实体瘤始终是难以逾越的高墙——肿瘤微环境的免疫抑制、细胞浸润不足和代谢困境让传统疗法收效甚微。2026年2月，耶鲁大学医学院的研究团队在《自然》发表的突破性成果，为这一难题提供了全新解法：通过OR7A10基因工程改造的CAR-NK细胞，成功在乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌模型中实现100%的肿瘤完全清除，且无需复杂的基因编辑流程，为“即用型”免疫疗法开辟了商业化道路。

02

研究团队采用创新的全基因组筛选策略，首先在体内进行CRISPR激活（CRISPRa）筛选，从数万个基因中锁定OR7A10作为核心增强因子。这一基因编码的G蛋白偶联受体（GPCR）此前与嗅觉感知相关，却在免疫细胞中展现出惊人潜力。通过将OR7A10的开放阅读框（ORF）直接整合到CAR结构中，团队构建了CRISPR-independent的工程化CAR-NK细胞。这种“一锅法”制造工艺极大简化了流程，使生产时间缩短40%、成本降低60%，为大规模临床应用奠定基础。

OR7A10的过表达赋予CAR-NK细胞全方位的战斗力提升。在体外实验中，这些细胞的增殖能力显著增强，脱颗粒和细胞因子（IFNγ、TNF）分泌量提升3.5倍，死亡配体FasL和TRAIL表达上调，趋化因子受体CXCR2的表达使肿瘤浸润效率提高5倍。更关键的是，它们能在肿瘤微环境的“恶劣气候”中保持活性：在7.5mM乳酸酸性环境、TGF-β抑制或低IL-2条件下，细胞毒性仍维持85%以上；线粒体质量提升2.3倍，基础耗氧率增加1.8倍，使细胞在缺氧微环境中持续供能。单细胞测序揭示了深层机制——OR7A10通过激活NF-κB和ERK1/2通路，显著上调炎症因子（如IFNG、TNF）和细胞毒性分子（如GZMB），同时下调免疫抑制基因（TGFB1、TGFBR2），重塑了肿瘤浸润NK细胞的基因表达谱。

在动物模型中，疗效数据令人震撼。乳腺癌原位模型中，OR7A10工程化CAR-NK细胞使所有5只小鼠（100%）实现肿瘤完全消退，生存期从21天延长至200天以上；卵巢癌转移模型中，治疗组肿瘤负荷降低98%，全部小鼠长期存活；结直肠癌模型中，肿瘤浸润NK细胞数量提升5倍，且持续杀伤能力维持至治疗后第14天。研究团队进一步验证了其在脐带血来源CAR-NK细胞中的效果，疗效与外周血细胞相当，证明了该技术的普适性。

体内 CRISPR 激活（CRISPRa）与条形码化开放阅读框（ORF）筛选鉴定出 OR7A10 可增强 CAR‑NK 细胞的抗肿瘤功效。

安全性是临床转化的关键。全基因组测序显示，OR7A10过表达未引发染色体异常或基因突变；IL-2撤除试验中，改造细胞依赖IL-2且无自主增殖风险；小鼠模型中，血清炎症因子（IFNγ、IL-6）水平正常，组织病理学分析未见器官损伤，且无GVHD发生。与CAR-T细胞的对比更凸显其优势：OR7A10仅在NK细胞中增强疗效，CAR-T细胞的杀伤力未受提升，而CAR-NK疗法避免了GVHD这一CAR-T的常见风险。

这一突破的核心价值在于“简单高效”。传统CAR-NK疗法依赖CRISPR编辑，制造复杂且成本高昂，而OR7A10的ORF过表达仅需单一载体整合，无需体外基因编辑步骤。研究团队开发的“hIL15;OR7A10”设计（整合IL-15共表达）进一步提升细胞持久性，使治疗在实体瘤微环境中实现“持久作战”。在乳腺癌模型中，即使肿瘤已形成，OR7A10工程化细胞仍能快速浸润并清除病灶，而对照组细胞则迅速衰竭。

OR7A10的作用机制也揭示了NK细胞的独特优势。它与NK细胞受体NKp46协同增效，但与NKG2D或2B4无显著交互，表明其作用路径具有特异性。更令人振奋的是，该技术可兼容不同CAR结构（如CD28或4-1BB共刺激域），为多靶点治疗提供通用平台。研究团队正在推进2026年底的乳腺癌和卵巢癌I期临床试验，若成功，这将是首个获批的“现货型”实体瘤CAR-NK疗法。

03

这项研究不仅破解了实体瘤免疫治疗的瓶颈，更重新定义了细胞疗法的范式。它将从“个体化定制”转向“按需供应”，使癌症治疗从“实验室奇迹”变为“临床现实”。OR7A10的发现不是终点，而是开启了一扇门——未来，我们或许能通过类似策略，让免疫细胞成为肿瘤微环境中的‘常驻卫士’。 当100%的完全缓解从实验数据变为患者生命，癌症治疗的革命已悄然降临。

参考

Yang, L., Renauer, P.A., Tang, K. et al. OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10149-8