HR+晚期乳腺癌CDK4/6i耐药机制及应对策略

引言：

细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世，显著改善了HR+晚期乳腺癌患者的生存预后。目前，内分泌治疗+CDK4/6i已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案1。然而，随着该治疗方案的广泛应用，耐药问题逐渐凸显，许多患者在治疗后仍会面临疾病进展的困境，且这些患者当前尚缺乏标准的后续治疗方案。因此，深入剖析CDK4/6i的耐药机制，并探索有效的应对策略，成为当前临床研究的关键课题。本文将系统梳理相关研究成果，为临床实践提供参考。

耐药溯源：CDK4/6i耐药机制

CDK4/6i经治后进展的耐药机制复杂，涉及多个分子通路的异常调控，主要包括：PI3K/AKT信号通路过度激活；RB1分子改变；细胞周期蛋白失调；FGFR通路分子改变；抑癌基因非典型钙粘蛋白1（FAT1）缺失、Hippo通路失活及CDK6过表达；TP53通路改变，包括TP53功能缺失突变和MDM2扩增；极光激酶A（AURKA）上调；RAS/MAPK通路过度激活；致病性胚系突变等2。

破局利器：CDK4/6i耐药后的治疗方案

面对CDK4/6i耐药的临床挑战，国内外研究者开展了大量探索，形成了多种潜在的后续治疗策略，包括CDK4/6i跨线治疗、靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、抗体偶联药物（ADC）等，为患者提供了新的治疗方向。

►CDK4/6i跨线治疗再思考：循证之下的审慎施策

CDK4/6i一线治疗能显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），但对于治疗进展后再次使用CDK4/6i进行跨线治疗的疗效，不同研究的结果尚未统一。

部分研究显示出积极结果：II期MAINTAIN研究中，既往接受瑞波西利联合内分泌治疗进展的患者，继续使用瑞波西利联合内分泌治疗的中位PFS为5.29个月，显著优于安慰剂联合内分泌治疗的2.76个月（HR=0.57，P=0.006）3；III期postMONARCH研究表明，阿贝西利+氟维司群治疗既往CDK4/6i经治患者的中位PFS为6.0个月，优于安慰剂+氟维司群的5.3个月（HR=0.73，P=0.017）4；另一项III期EMBER-3研究也表明，相较于Imlunestrant单药组，Imlunestrant联合阿贝西利可以显著改善既往CDK4/6i经治患者的中位PFS（10.9个月 vs 5.5个月，HR=0.59，P＜0.0001)5。

但也有研究未能证实跨线治疗的优势：PALMIRA研究结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗的中位PFS为4.9个月，与单独内分泌治疗的3.6个月相比，未达到显著统计学差异（HR=0.84，P=0.149）6。

因此，综合现有研究，CDK4/6i跨线治疗的确切疗效尚存争议，其在临床中的应用仍需进行审慎评估与个体化决策。在第八版晚期乳腺癌国际共识指南（ABC8）专家投票中，90%以上专家认为在CDK4/6i治疗后出现进展的情况下继续使用CDK4/6i通常并非优选方案，除非无其他可联合内分泌治疗的靶向药物可用，且前期CDK4/6i治疗持续时间超过12个月。若确需使用，建议同时更换CDK4/6i和内分泌治疗药物7。

► 靶向PI3K/AKT通路抑制剂：基因检测指导的耐药攻坚

中国HR+晚期乳腺癌患者约有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，这类基因异常与患者预后不良密切相关8,9。国内外指南均建议在首次复发时或疾病进展时进行PIK3CA/AKT1/PTEN等基因检测，对于存在基因改变的患者，靶向PI3K/AKT通路抑制剂联合内分泌治疗成为重要选择1,10。

AKT抑制剂

卡匹色替是一种口服生物利用度高的小分子抑制剂，可抑制3种同工型AKT1/2/3及下游mTOR蛋白11。CAPItello-291研究纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位PFS（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P<0.001）11;在PIK3CA突变、AKT1突变及PTEN突变人群中观察到一致获益，HR分别为0.51、0.51和0.4312。

PI3Kα抑制剂

伊那利塞是一种新型选择性PI3Kα抑制剂，Ⅲ期INAVO120研究表明，在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内疾病进展或复发且伴PIK3CA突变的晚期一线患者中，伊那利塞+氟维司群+哌柏西利组的中位PFS为15个月，显著优于安慰剂+氟维司群+哌柏西利组的7.3个月（HR=0.42，P<0.001）13。需注意的是，该研究中经CDK4/6i治疗的患者比例仅为1.2%13。

mTOR抑制剂

mTOR位于PI3K/AKT通路下游，依维莫司是一种mTOR抑制剂，在Ⅲ期BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦二线治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.001），值得注意的是，由于开展时间较早，该研究未纳入CDK4/6i经治的患者14。

► 口服SERD药物：ESR1突变人群的治疗新章节

晚期乳腺癌患者中，ESR1突变频率达30%~40%，传统SERD药物氟维司群受剂型和药代动力学限制，临床使用便利性不足，而新型口服SERD药物凭借较高的生物利用度，为ESR1突变患者带来了新的治疗选择9。

Elacestrant是首个美国食品药品监督管理局（FDA）获批的口服SERD药物9，Ⅲ期EMERALD研究纳入了既往接受CDK4/6i联合AI或氟维司群治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，在ESR1突变患者中，Elacestrant组的中位PFS显著优于标准内分泌治疗组（3.8个月 vs 1.9个月，HR=0.55，P=0.0005），疾病进展风险降低45%；其中既往接受内分泌+CDK4/6i治疗≥12个月的患者，Elacestrant单药治疗的中位PFS为8.6个月，同样优于标准内分泌治疗组的1.9个月（HR=0.41）15。

Imlunestrant是新一代具有脑渗透性的口服SERD药物，EMBER-3研究纳入了既往接受AI±CDK4/6i后出现复发或进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，Imlunestrant单药组中，59.8%患者既往接受过CDK4/6i治疗16。结果显示，在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药组的中位PFS为5.5个月，显著优于标准治疗组的3.8个月（(HR=0.62，P=0.0007）5。在总生存期（OS）方面，Imlunestrant单药组的中位OS为34.5个月，标准治疗组为23.1个月，两组间HR为0.60，p=0.0043，未达到预设的统计学显著性界值5。

Giredestrant也是新一代口服SERD药物，evERA研究评估了Giredestrant联合依维莫司在CDK4/6i经治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，在ESR1突变患者中，与标准内分泌治疗联合依维莫司组相比，Giredestrant联合依维莫司组的中位PFS显著延长（9.99个月 vs 5.45个月，HR=0.38，p<0.0001）17。

►ADC药物：靶向治疗的新探索

近年来，ADC药物同样在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中取得了突破性进展，凭借其独特的作用机制为CDK4/6i经治、无最佳内分泌治疗选择的人群带来了显著临床获益。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种由抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂共同构成的HER2 ADC药物18。DESTINY-Breast04研究纳入了既往接受过1-2线化疗且内分泌难治的HER2低表达晚期乳腺癌患者，旨在评估T-DXd对比医生选择的治疗方案（TPC）在该人群中的疗效和安全性19。该研究中，约70%的HR+患者既往接受过CDK4/6i治疗。结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位PFS较TPC组显著延长（10.1个月 vs. 5.4个月，HR=0.51，p<0.001）；总生存期（OS）也显著优于TPC组（23.9个月 vs. 17.5个月，HR=0.64，p=0.003）19。DESTINY-Breast06研究则探索了T-DXd对比研究者选择的化疗在内分泌±CDK4/6i经治的HR+/HER2（超）低表达患者中的疗效。结果显示，在HR+/HER2低表达人群中，T-DXd组较研究者选择的化疗组获得了具有统计学意义和临床意义的中位PFS延长（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P＜0.0001）；在HER2超低表达患者亚组中，T-DXd同样带来了一致的PFS获益（13.2个月 vs 8.3个月；HR=0.78）20。

德达博妥单抗（Dato-DXd）是一种由靶向TROP2的人源化单抗MAAP-9001a抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过GGFG四肽连接子连接而成的TROP2 ADC药物21。TROPION-Breast01研究纳入了既往在不可手术/转移阶段接受过1-2线化疗且存在内分泌治疗耐药或不适合接受内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，80%以上的患者既往接受过CDK4/6i治疗，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC）在该人群中的疗效和安全性。结果显示，与ICC相比，Dato-DXd使疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，P<0.0001），Dato-DXd组和ICC组的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月22。

戈沙妥珠单抗（SG）是由人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38通过可水解的pH敏感连接子CL2A组成的TROP2 ADC药物23。TROPiCS-02研究纳入既往接受过至少一种内分泌治疗和CDK4/6i治疗，且接受过2-4线晚期化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估SG对比化疗在该人群中的疗效和安全性。初步分析显示，与化疗相比，SG组的mPFS显著改善，使疾病进展或死亡风险降低34%（5.5个月 vs. 4.0个月；HR=0.66，p=0.0003）24。

总结

CDK4/6i的出现为HR+晚期乳腺癌患者带来了显著的生存获益，但耐药问题仍是临床治疗中不可回避的挑战。目前，针对CDK4/6i耐药的治疗策略正处于多维度探索阶段，尚无标准方案，其中部分方案已在临床研究中取得显著进展，为患者提供了更多治疗选择。未来，随着对CDK4/6i耐药机制研究的不断深入，以及精准医疗技术的持续发展，有望实现基于患者个体分子特征的个体化治疗，进一步优化治疗方案，延长患者生存时间，改善生活质量。同时，更多新型药物和联合治疗策略的研发与探索，将为HR+晚期乳腺癌CDK4/6i耐药患者带来新的希望，推动临床治疗水平迈向新的高度。

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审批编号：CN-178598

有效期至：2027-02-08

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