口服分子胶联合疗法，在晚期前列腺癌治疗中取得突破

Monte Rosa Therapeutics近日公布了一项进行中的1/2期临床研究的最新临床数据。该研究评估其在研分子胶降解剂MRT-2359联合恩扎卢胺（enzalutamide），在既往接受多线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效。分析显示，携带雄激素受体（AR）突变患者的靶病灶均观察到缩小，疾病控制率（DCR）达100%。公司计划于2026年第三季度启动一项新的验证性2期研究，针对携带AR突变的患者开展评估。

该1/2期研究评估口服0.5 mg和0.75 mg剂量的MRT-2359与AR抑制剂恩扎卢胺联合使用的疗效与安全性，研究采用21天给药、7天停药的方案。截至2026年1月30日数据截止日，研究共纳入23例晚期CRPC患者，均为既往接受多线治疗的患者，其中18例（78%）既往接受过第二代AR抑制剂治疗，19例（83%）既往接受过紫杉类化疗，13例（57%）既往接受过Pluvicto治疗。

在这15例可评估疗效的患者中，所有患者均完成AR状态评估，其中5例携带AR突变的患者均出现前列腺特异性抗原（PSA）应答，包括2例达到PSA90应答。在AR突变亚组中观察到2例RECIST部分缓解（1例经确认部分缓解，1例未经确认部分缓解），该亚组RECIST疾病控制率为100%，5例AR突变患者的靶病灶均出现缩小。此外，在AR野生型或ARV7转录本阳性的患者中，有5例依据RECIST达到疾病稳定，其中部分伴随肿瘤体积缩小。整体15例可评估患者的RECIST疾病控制率达到67%（10/15），包含10例患者靶病灶出现缩小。与靶病灶缩小一致，在5例AR突变患者中有4例观察到循环肿瘤细胞总数显著下降，第5例患者数据仍待公布。

数据显示治疗效果具有持续性，尤其是在AR突变患者或既往未接受AR抑制剂治疗的患者中更为明显。在AR突变患者中，5例中有2例治疗持续10个周期或更长，且截至数据截止日仍有2例继续接受治疗。基线活检RNA测序结果显示，联合治疗的临床活性与MYC及AR通路活性相关，治疗后肿瘤活检RNA测序显示MYC、E2F及AR通路均受到调控。

在23例入组患者中，全部患者均可进行安全性评估。MRT-2359联合恩扎卢胺总体耐受性良好，不良事件可控。最常见的研究药物相关不良事件包括疲劳、腹泻、恶心及食欲下降，均为轻度或中度，未限制治疗进行，且无患者因不良事件停止治疗。

Monte Rosa计划启动一项MRT-2359联合第二代AR抑制剂的2期研究。该研究拟纳入最多25例mCRPC患者，旨在评估MRT-2359联合第二代AR抑制剂在携带AR突变的mCRPC患者中的疗效，并有望扩展至其他患者亚组，包括既往未接受第二代AR抑制剂治疗的患者。该研究预计于2026年第三季度启动，将评估PSA应答、RECIST应答、应答持续时间、影像学无进展生存期（rPFS）及安全性。

MRT-2359是一款高效、高选择性、口服生物利用度良好的在研GSPT1靶向分子胶降解剂。包括前列腺癌在内的MYC驱动型肿瘤依赖增强的致癌蛋白翻译以支持快速生长。MRT-2359通过选择性降解翻译终止因子GSPT1以破坏蛋白翻译过程，从而产生治疗效果。MRT-2359治疗可降低多种与前列腺癌相关的致癌蛋白水平，包括AR、MYC及细胞周期蛋白D1-E2F，并在多种mCRPC临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。

分子胶降解剂通过与靶蛋白或E3泛素连接酶结合，即可诱导或稳定它们之间的相互作用，从而实现蛋白降解。这一细分领域近年来得到多家大药企的青睐。今年2月，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，美国FDA已受理其在研分子胶iberdomide联合标准治疗（daratumumab+地塞米松）用于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的（NDA）。

2025年，多家大药企也在分子胶领域持续布局。例如，诺华在2025年9月与Monte Rosa达成新的研发协议，联合推动针对免疫介导疾病的创新分子胶降解剂的开发。去年6月，吉利德科学（Gilead Sciences）与Kymera Therapeutics公司达成研发授权与许可合作，共同开发靶向CDK2的分子胶降解剂。此外，艾伯维（AbbVie）公司也与Neomorph公司达成超16亿美元的分子胶蛋白降解剂研发合作。

一体化平台助力分子胶早期发现

药明康德一体化平台的能力涵盖PROTAC®、分子胶以及多种新兴双功能分子。以分子胶药物发现为例，早期研发阶段中，无偏倚药物筛选的低命中率始终是一大挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。

▲药明康德分子胶发现平台

在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物。

与此同时，公司还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。

展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力包括分子胶等靶向蛋白降解剂在内的药物开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。

参考资料：

[1] Monte Rosa Therapeutics Presents Updated Clinical Data from Phase 1/2 Study of MRT-2359 in Combination with Enzalutamide in Heavily Pretreated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Patients at ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU). Retrieved February 24, 2026 from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/02/24/3243353/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Presents-Updated-Clinical-Data-from-Phase-1-2-Study-of-MRT-2359-in-Combination-with-Enzalutamide-in-Heavily-Pretreated-Metastatic-Castration-Resistant-Prost.html

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