外泌体抗癌疫苗：无细胞疗法的新风口，难点与希望都在这

摘要：癌症依旧是全球致死的重要原因，传统抗癌手段的局限性让科研界不断寻找新方向。外泌体作为纳米级细胞外囊泡，凭借自身的生物特性，成为无细胞抗癌疫苗研发的核心载体。本文梳理了外泌体的生成机制、在肿瘤微环境中的作用，以及其在抗癌疫苗研发中的临床前研究、临床试验进展，同时聊聊研发中遇到的难题和对应的解决思路，也算给这个领域的研究做个阶段性的梳理。

外泌体：纳米级的细胞“通信兵”

外泌体是直径30-200nm的膜包被囊泡，算是细胞向外释放的“小快递”，能装着DNA、RNA、蛋白质这些生物分子在细胞间传递信号。它的生成是个精密的过程，核心靠ESCRT通路的蛋白复合物调控，也有神经酰胺依赖的替代途径参与，最终从多泡体释放到细胞外。其实不只是免疫细胞，肿瘤细胞、干细胞甚至植物细胞，几乎所有细胞都能分泌外泌体，这也让它的来源变得极其丰富。

图1 外泌体在疫苗研发中的应用

外泌体的生成：细胞内的“精密组装线”

外泌体的生物发生过程，是细胞内膜系统的一场精准运作。先是ESCRT-0识别内体膜上的泛素化货物，再依次招募ESCRT-I、II、III完成膜的内凹和切割，形成管腔内囊泡。VPS4会拆解ESCRT复合物实现循环利用，含囊泡的内体最终发育成多泡体。多泡体要么和溶酶体融合降解，要么与细胞膜融合，把囊泡释放出去成为外泌体，这个过程里还有四跨膜蛋白等分子参与货物分选。

图2 外泌体的生物发生过程

肿瘤微环境里，外泌体是把“双刃剑”

肿瘤衍生外泌体（TEXs）是肿瘤微环境的核心参与者，缺氧环境会让肿瘤细胞释放更多这类外泌体。它会携带促血管生成因子和miRNA，让血管内皮细胞异常增殖，给肿瘤供血。还能把巨噬细胞改造成促肿瘤表型，诱导髓系抑制细胞生成，直接压制T细胞活性，帮肿瘤实现免疫逃逸。更关键的是，它还会传递促上皮间质转化的分子，甚至输送耐药相关miRNA，让肿瘤更容易转移、更难被化疗药物杀伤。

图3 外泌体在癌症中的作用

外泌体抗癌疫苗：无细胞疗法的核心思路

传统癌症疫苗常因免疫原性不足、靶向性差效果受限，外泌体的出现刚好补上了这些短板。把肿瘤抗原装进外泌体，能让免疫系统精准识别肿瘤细胞；树突状细胞来源的外泌体，还能直接激活CD8+T细胞和NK细胞，触发强效的抗肿瘤免疫。不同来源的外泌体各有优势，肿瘤细胞、干细胞、甚至植物来源的外泌体，都被科研人员尝试用于疫苗研发，部分在小鼠模型里已经能明显抑制肿瘤生长。

临床前研究：外泌体疫苗的多样探索

科研人员做了很多外泌体疫苗的动物实验，思路各有不同。给树突状细胞外泌体搭配环磷酰胺，能增强肺癌的免疫治疗效果；装载KrasG12D siRNA的间充质基质细胞外泌体，对胰腺癌有针对性作用。把腹水来源的外泌体和GM-CSF结合，能激活杀伤性T细胞对抗结直肠癌；胚胎干细胞来源的外泌体疫苗，甚至能减少肺癌转移灶。这些实验都证明，外泌体疫苗能调动多种免疫细胞，压制肿瘤的免疫抑制微环境。

临床试验：从实验室走向患者的第一步

目前外泌体抗癌疫苗的临床试验还集中在早期阶段，主要探索安全性和初步疗效。针对非小细胞肺癌的树突状细胞外泌体疫苗，尝试延长化疗有效患者的无进展生存期；脑胶质瘤的临床试验，用患者自身肿瘤细胞外泌体制作个性化疫苗，展现出可接受的安全性。胰腺癌、膀胱癌的相关试验也在开展，分别探索靶向KRAS突变的外泌体和嵌合外泌体疫苗的效果，这些试验都是这个领域的重要临床数据积累。

表1 外泌体基抗癌疫苗的临床试验数据库

研发路上的坎：外泌体疫苗的核心难题

外泌体疫苗想走到临床应用，还有不少绕不开的问题。最突出的是异质性，哪怕是同一细胞分泌的外泌体，成分和功能也可能不一样，这让疫苗的标准化生产变得困难。大规模制备也是个痛点，实验室的小量分离方法，很难满足临床的剂量需求。还有肿瘤本身的异质性、免疫逃逸机制，以及外泌体分子货物的作用机制还没完全摸清，这些都让疫苗的研发和应用充满挑战。

图4 外泌体基抗癌疫苗的优势、挑战与解决方案

破局思路：为外泌体疫苗找新出路

针对外泌体疫苗的研发难题，科研人员也在摸索对应的解决办法。用微流控平台实现外泌体的精准分离，结合单外泌体分析和条形码技术，能更清晰地解析外泌体的异质性。对分泌外泌体的母细胞进行基因改造，或者对外泌体表面进行工程化修饰，能提升其靶向性和免疫原性。多组学分析能帮我们更了解外泌体的分子货物，同时开展更多的临床前和临床试验，才能逐步完善疫苗的研发体系。

写在最后：外泌体疫苗的未来，有希望也有耐心

外泌体作为无细胞抗癌疫苗的载体，优势是实实在在的——生物相容性好、能跨生物屏障、靶向性强，还能减少传统治疗的毒副作用。但现在这个领域，还停留在“充满潜力”的阶段，异质性、大规模生产、机制研究这些难题，都需要一步步解决。其实科研就是这样，从发现一个新方向，到真正能造福患者，中间要走很多路。我相信随着分离技术、工程化技术的进步，外泌体抗癌疫苗终会成为癌症免疫治疗的重要一员，只是这个过程，需要科研界的耐心和坚持。

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。