被浪费的10年，日本药企的全球化警示录

中国创新药行业过去两三年的主流叙事是BD，这本质上是对研发能力的背书，是“创新叙事”的延续。而商业化市场的故事，则明显从本土转向了全球。这些构成了企业价值最底层的支撑点。

趋势背后，寻求增长是企业最原始的动力。在这一动力驱使下，在创新叙事和全球化叙事上，中国药企正集体站在一个十字路口，每一家企业都在重新校准自己的战略坐标系。

历史总是惊人的相似。现在回头看，在20 世纪 80 年代早期，日本制药公司也曾面临着同样的战略抉择： 他们可以加深与国内市场的联系，或者专注于日益不同的全球市场。

这个战略权衡在研发上体现为：是做困难的全球化创新产品，还是做容易且短期内赚钱的本土微创新产品？

遗憾的是，绝大多数日本药企选择了后者，即“本土化微创新战略”，导致当时日本药企的R&D投入看似巨大（占全球17%），但全球化产品的产出的效率极低。

一直到1990年以后，面向本土的日本药企继续为了生存而挣扎，而以武田、安斯泰来、卫材为代表的药企才转向海外，做出了明确的全球化战略调整。可以说，日本制药业为此整整浪费了10 年。

这“被浪费的 10 年”，对于正在走向全球化的中国药企而言，具有巨大的警示意义。拨开历史的云雾，需要理解背后的产业基本逻辑。

一个全球药品还是大量本土药品？

将研发集中在少数重要和高度创新的“全球药物”上，还是分散在大量但是微创新的产品上？这是制药企业在创新策略上面临一个非常明确的战略权衡。

通常，在有限的资源下，药物发现的重要性和数量不可兼得。

一项针对日本药企全球化的研究分析了1985年到1994年，日本、美国、英国、法国等多个国家的药企所做出的战略选择。

结果显示，瑞士、英国、美国位于象限左上侧，它们的研发看起来很贵（每10亿美元产出的新分子实体少），位于横轴左侧，但它们主要生产面向全球市场的药物（纵轴很高，55%-60%以上）；位于象限右下侧的意大利、日本、法国， 它们非常“高产”（横轴靠右，研发便宜，产出分子多），但这些药绝大多数不仅走不出国门，甚至在国内也是微不足道的产品（纵轴极低，意大利甚至接近0%，日本仅10%左右）。

注：横轴表示每10亿美元研发投入产出的新分子实体数量，越往右代表“产量”越高，或者说研发单个分子的成本越低；纵轴给出了全球产品的发现百分比

研究者指出，从利润和增长来衡量，瑞士、英国和美国的公司获得了最大的成功，因为他们把战略重点放在了全球药物上。

研究者严厉批评了日本、法国和意大利，坚持了一种“劣等策略”（inferior strategy），即大量生产微创新产品，这些都是“次要产品”（minor products）。

也就是说，如果不成为“全球药物”，仅仅停留在做“本地药品”，在经济学上被视为一种低效且缺乏竞争力的战略。

1975年至1995年间，特别是20世纪80年代，日本药企曾因国内政策红利制造了大量“微创新”药物，甚至形成了所谓的“创新泡沫”。这些药物仅能满足日本国内特殊的市场环境，一旦推向FDA或EMA标准下的全球市场，便毫无竞争力。

更糟糕的是，随着80年代后期日本政府加强了对药品价格的控制，国内市场变得越来越没有吸引力。然而，这项研究调查的60多家日本制药公司中，没有一家打破常规，改变其创新战略专注于全球药物的研发。

这不仅仅是研发策略的选择，更是商业逻辑的根本分野。高度创新产品往往具备全球商业价值，是能获得巨大回报的“重磅炸弹”药物，微创新产品将只投放到一两个市场，填补当地的利基市场。

这就引出了中国药企当前的面临的第一个最底层的战略选择：到底是迎合国内或者某个特定市场的短期需求，还是将创新集中在重大创新、重磅的全球产品上？

什么样的创新才能带来全球化的产品？通过PD-1的教训，百济神州泽布替尼和传奇生物西达基奥仑赛的成功案例，相信中国药企已经有了更加深刻的感知。

全球化的创新只有一条标准：解决全球范围内未被满足的临床需求，并且，全球化产品在临床价值上经受住了全球最严苛标准的考验。只有那些在头对头试验中击败现有标准疗法（Standard of Care ，SoC) ，或者针对无药可治领域提出全新机制（First-in-Class）的产品，才具备全球流通的“硬通货”属性。

在讨论中国创新药的全球化竞争时，从机制层面，行业过往似乎过多的强调FIC和BIC。如今，BID (Best-in-Disease)或者Superior to SoC的说法在美国专业媒体出现的越来越多。

FDA也鼓励药企在早期就在临床一线中对比SoC 进行研究，而不是仅仅在末线患者中做安慰剂对照。这实际上就是要求药物必须具备挑战该疾病当前“最佳疗法”的潜力。

靶点和机制只是路径，如果在同一疾病领域做不到BID，即便同靶点做到了 BIC，意义也有限。这也是从“技术导向（寻找靶点）”向“临床价值导向（解决疾病）”的回归。

同理，如果以终为始，“全球化药物”的概念同样需要更进一步强调。

新药创新性和商业化回报常常体现在药物扩散到的国家的数量。为什么要追求全球化？因为创新药由于监管审批（不同国家的临床要求）和市场推广（以改变现有的医疗实践，鼓励临床采用新产品），面临着巨大的固定成本。仅靠单一市场往往难以覆盖这些成本并获得超额回报，只有全球化药物提供的高额收益，足以抵消这些成本。

FDA 长期以来也一直使用新药在全球范围内的扩散来衡量药物创新程度，广泛扩散的创新药被标记为“共识药物”（consensus drugs）。

在药物经济学等学术研究中，研究者则通常会选取全球最重要的14-15个发达国家市场（通常包括：美国、日本、德国、英国、法国、意大利、西班牙、加拿大、澳大利亚等）作为样本池。

如果一个药只在1-2个国家（通常是原产国）上市，它被定义为“本土药物”（Local drugs）。

如果扩散到了3-5个国家，说明它开始尝试国际化，但尚未覆盖主要市场，属于中等扩散药物（Mid-diffusion drugs）。

如果进入了6个以上（尤其是达到10-14个）主要国家，说明该药物克服了各国的价格谈判和审批障碍，是真正的全球化药物（Global drugs）。

这是一个用于衡量药物地理扩散广度的学术指标，数字可能并准确，特别是在当今的中美双引擎市场环境下，其准确性和适用性已大打折扣。现在的“全球药物”更多是指在中美欧三大核心市场均有布局且商业成功的药物，而不在于凑够多少个国家的数量。

但是，从“全球药物”和“本土药物”这两个底层概念，可以更加清晰地看到中国药企目前所面临的核心的战略选择。

日本制药业被浪费的10年

上述研究还深入剖析了日本制药行业在1975-1995年间为何会陷入“本土微创新”或者说“本土伪创新”的泥潭。

这就像一面镜子，可以更清晰的看到中国药企为何也曾深陷me- too的创新泡沫中。

日本制药企业的战略选择并非完全基于市场自由竞争，而是被日本国内特殊的制度环境深刻塑造的。

比如，日本制药企业面临的监管环境就有其特殊性。当时的日本厚生省（MHW）对新药审批只重安全性，严重忽视有效性。这与美国FDA严苛的有效性审查形成鲜明对比，所以日本的新药批准成本比美国小得多。

Krestin（云芝多糖K）是临床试验标准差异的一个显著案例，这是一种一种蘑菇提取物，然而在 20 世纪 80 年代中期的几年里，它是日本最畅销的药物。Krestin之所以成功，是因为它价格昂贵，而且完全安全，但是它对人体几乎没有生理疗效。

当时，Krestin 和类似的无效抗癌产品的总销售额在日本达到 1 亿美元，占日本总需求的 10% 以上。

这也是一个典型的“本土药物”，在日本它是重磅药物，但是显然永远不会被 FDA 批准在美国上市。

除了监管环境外，日本制药市场的价格机制和医疗体系同样特殊。1981年，为了控费，日本政府修改了药品定价规则，日本厚生省规定，老药的价格每年会被强制下调（平均每年5%）。

当时日本医生有“以药养医”的机制。因为老药变便宜了，利润变薄，医生会迅速抛弃老药，倾向于处方更新、更贵的药物来维持收入，哪怕新药并不比老药好。在日本等级森严的医疗文化中，患者没有知识也没有机会去质疑医生的换药决定。

这些决定了药企的生存策略，如果一家日本药企只守着一款好药，随着政府强制降价，收入会暴跌。因此，药企被迫不断推出“新药”。这些所谓的“新药”往往只是对老分子做微小的改动（Me-too drugs/Trivial products），只要能注册成新药，就能定高价，医生就会用。

通过比较β- 受体阻滞剂药物在日本和美国市场的产品生命周期，可以更加清晰的看到日美市场环境的巨大差异。

β- 受体阻滞剂是心血管产品，是 20 世纪 70 年代后期最重要的商业化药物之一。在美国，前4个上市的药物牢牢占据了近90%的市场份额，且持续十几年不变，先发优势锁定市场的逻辑非常清晰。

但是，在日本，前四个产品一开始是成功的，但是很快就失去了市场份额。模仿β- 受体阻滞剂的产品层出不穷，超过 30 种不同的产品进入市场，这些产品是不同的分子，具有相同的生物医学功能，每个都有自己的专利，自己的品牌名称，以及自己的营销网络，导致前4个上市药物的市场份额从80%迅速暴跌到不足20%。

注：β- 受体阻滞剂药物在日本和美国市场的产品生命周期对比

当年的日本搞出一堆只能在内循环里消化的 “伪创新药”，这种情况同样也发生在中国药企身上，无论是“大靶点的中国化”还是me-too产品都是瞄准了内循环市场。

但是今天看来，如果仅仅为了迎合本土监管政策和市场红利而研发的产品，往往正是“全球化产品”的反面。

但是，1990年以后，变局到来。美国和欧洲施压要求开放市场，ICH标准的推行使得外国药企可以直接用海外数据在日本注册，外资大举进入。政府为了控制医保支出，实施每两年一次的强制降价；分销体制改革打破了传统的“医生-批发商-药企”利益链。

1990到2010年，日本制药业作为一个整体仍然缺乏全球竞争力，但在这一时期，面向国内的公司继续为了生存而挣扎，而更面向海外的公司，以武田、安斯泰来、卫材为代表的日本头部药企则逐渐走出了一条全球化道路。

通过下面这张表，可以清晰地画出日本制药企业在1985年至2005年间全球化能力建设的演变。

注：1985-2005年出海的日本药企数量

首先，海外扩张的企业数量从1985年的64家，翻倍至1995年的146家，再翻倍至2005年的284家。这进一步证明了1995-2005年是日本药企全球化转型的剧变期，出海成为了企业生存的唯一出路。

企业的全球化能力建设则有三个层面，这也预示了未来中国药企全球化能力建设的演变路径：

第一，拥有海外的销售据点。2005年284家出海的日本药企206家都有了海外销售团队。

第二，拥有海外制造能力（Manufacturing），将生产线转移到海外，2005年284家出海的企业中只有102家具备海外制造能力。

第三，全球研发能力（R&D），这是“全球化”的终极门槛。1985年和1995年，日本没有企业具备这一能力，2005年，在284家出海企业中，只有15家（约5%）具备了海外研发能力。

虽然90年代后期在压力下觉醒，但是回顾20世纪80年代，对于日本制药业而言是彻底“被浪费的十年”。彼时的日本药企虽然坐拥仅次于美国的研发投入与强大的化学制造能力，却在全球化战略岔路口集体选择了“短视的安逸”。

田边制药（Tanabe Seiyaku）就是一个案例，田边曾在1973年推出了具有全球影响力的地尔硫卓（Diltiazem），证明其具备顶级研发实力。它几乎卖到了世界上每一个国家。在美国市场，它被授权给辉瑞公司，获得了巨大的成功。地尔硫卓成为一种重要的重磅炸弹药物。到1983 年，其原材料的出口占田边公司总销售额的 18% 和公司利润的 40% 以上。

但在80年代的“泡沫”中，受国内宽松政策诱惑，田边制药将战略重心转向了本土特供药——如治疗胃溃疡的松树提取物（Gastrom）或所谓的强心剂。这些产品在美国市场被视为无效或过时，但在日本却能赚钱。

结果是，田边制药逐渐丧失了研发全球重磅药物的动力和能力，最终在真正的国际竞争中掉队。

全球化警示录

最后，需要一再强调的是，20世纪80年代初，日本制药业看起来前途无量，日本也是全球第二大药品市场。然而，这二十年间，日本药企并没有顺势成为全球领导者，反而陷入了一个怪圈：它们制造了大量的“新药”，但绝大多数在国际市场上毫无价值。

90年代后，日本本土市场竞争进一步极化，但是对于诞生一个全球化的企业来说，却是一个历史性的机遇。

这对中国药企的全球化启示是巨大的：当本土市场足够大，且本土市场的标准具有特殊性（如医保支付倾向、临床标准差异），企业很容易产生一种“内卷”的生存智慧。

但这种智慧是由于地缘产生的特殊能力，一旦脱离本土温室，这种能力不仅无用，反而会成为负担。本土环境决定了企业的能力基因，但封闭的本土环境会锁死企业进化的上限。

一旦企业习惯了本土市场生存，这种路径依赖会锁死企业的战略选择，即便拥有创新能力，也难以自发产生全球竞争的雄心。

最后，必须要强调的是，在观察一家企业的全球化战略选择时，一些人可能会将“能力”等同于“意图”，但是事实并非如此，拥有创新技术能力并不等于拥有全球创新的意图。

相反，制度环境往往会扭曲企业的意图，导致“高能力”的企业选择了劣等战略。

日本制药业的历史证明，如果制度环境提供了错误的激励，企业手中的“屠龙刀”就会被用来“切菜”。能力越强，在错误的道路上跑得越远。

另一方面，当意图改变时，这时候，能力可能成为瓶颈。意图的转变往往是滞后的、被动的，为了生存，日本头部药企如武田、安斯泰来被迫改变战略意图，立志要做全球创新药。此时它们发现，虽然意图变了，但能力跟不上。它们缺乏全球临床试验网络、缺乏通过FDA审批的经验、缺乏海外营销团队。这也解释了为什么日本药企后来必须通过并购来“购买能力”。全球化也就是一个建设全球销售、制造和研发能力的过程。

总而言之，真正的全球化企业，是“全球化药品”的创造者，是那些真正能够超越本土制度诱惑，将强大的创新能力与征服全球市场的宏大战略意图强力结合的企业。

参考文献：

[1]Globalisation and Change in the Japanese Pharmaceutical Industry, 1990-2010

[2]Are we all global now? Local vs. foreign sources of corporate competence: the case of the Japanese pharmaceutical industry

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