阿尔茨海默病的源头有了新发现！钟声教授团队揭晓催生毒蛋白的新“元凶”

作为一类常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）发病机制复杂，主要病理学特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集、过度磷酸化的tau蛋白形成神经原纤维缠结（NFT）和进行性神经细胞死亡。

临床研究已经发现，这些异常的生理特征甚至在确诊前十多年就可能逐步累积。除了细胞外的Aβ斑块，在斑块形成之前很久，一种可溶性的、在细胞内积聚的Aβ就已悄然出现。这类毒性蛋白被认为是破坏神经元功能、引发后续连锁反应的“第一张多米诺骨牌”。

对于占AD病例约95%的散发性AD，在没有家族遗传突变的情况下，究竟是什么触发了大脑中最早的毒性变化？这种胞内Aβ如何成为疾病发生的导火索？

近期，《美国国家科学院院刊》（

PNAS

细胞内Aβ的产生需要经过一系列复杂的生理过程。其中，β-分泌酶（BACE1）是一个极为重要的角色，它负责淀粉样前体蛋白（APP）的切割，并形成易于聚集的Aβ片段。而EIF2AK1介导的EIF2α磷酸化则能够促进BACE1的合成，加速APP的切割。

那么，又是哪个分子增强了这一磷酸化过程呢？

新研究发现，PHGDH发挥了这样的作用。此前，PHGDH主要被认为具有两种功能：一种是参与丝氨酸合成，另一种则是作为转录因子调控星形胶质细胞的炎症反应。

现在，钟声教授团队发现了它的第三种功能：PHGDH会特异性结合EIF2AK1激酶的mRNA，调节RNA的活性。EIF2AK1正是负责EIF2α磷酸化，并启动BACE1翻译的关键激酶之一。两者的结合还能形成特殊的复合物，促进EIF2AK1与底物EIF2α的相互作用，从而高效地推动EIF2α磷酸化。

基于这一发现，推动AD病理特征的完整路径“PHGDH- EIF2AK1-EIF2α-BACE1-Aβ”也浮出了水面。

图片来源：123RF

利用模拟散发性AD的人类大脑类器官，研究团队证实，PHGDH过表达能同时提升神经元和星形胶质细胞中的BACE1和Aβ水平。即便PHGDH丧失了酶活性或转录功能，这一效应依然存在。唯独破坏其RNA结合能力后，这种对Aβ的促进效应才会完全消失。

另外，在小鼠的神经元或星形胶质细胞中过量表达PHGDH，同样能单独诱导细胞内Aβ的显著积累。这些结果都表明，驱动早期Aβ产生和累积的关键因素，正是PHGDH。

目前，相关研究已经发现PHGDH会受到应激因子的调控，例如缺氧诱导因子HIF1α、应激因子ATF4等。而AD患者的大脑微环境中可能会面临缺氧、错误折叠蛋白累积引发的内质网应激等负面影响，推动PHGDH的上调，从而导致Aβ的不断累积。

新研究的发现有望为早期的AD诊断带来新的生物标志物，通过检测PHGDH的水平或能有助于更早识别患病风险。另外，针对PHGDH的RNA结合能力，或许能为AD治疗提供潜在治疗靶点。例如通过干扰PHGDH与EIF2AK1的结合，有望从源头阻止Aβ的生成，阻止AD的进一步发展。期待后续研究将为AD的诊断与治疗带来新的见解。

参考资料：

[1] RNA-Binding Activity of PHGDH Drives Amyloid-beta Production in A Human Brain Organoid Model of Sporadic Alzheimer’s Disease. PNAS (2026). DOI: 10.1073/pnas.2532234123

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