上海
2月25日，华中科技大学同济医学院附属协和医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“NIBAN2/FLII/RREB1 Axis Drives Glioma Stem Cell Malignancy via TLR3 Pathway Activation”的研究论文，本研究中，研究人员发现 NIBAN2 在胶质瘤组织和胶质瘤干细胞（GSCs）中高表达，其表达与患者预后不良密切相关。药物筛选发现 HIV 蛋白酶抑制剂奈非那韦是 NIBAN2-FLII 复合物的特异性破坏剂。当与 LDHA 抑制剂 FX11 联合使用时，在类器官和患者来源的异种移植模型中诱导了协同抗肿瘤效应，从而显著抑制肿瘤进展并延长生存期。临床样本进一步证实了 NIBAN2、FLII 和 RREB1 在胶质母细胞瘤（GBM）组织中的共上调，这与 SOX2 和 Ki-67 表达以及不良预后相关。总的来说，本研究首次揭示了 NIBAN2 通过激活 FLII-RREB1 轴和 TLR3 信号通路维持胶质瘤干细胞的干性，从而建立了一个正反馈的信号 - 转录 - 代谢轴。这一发现为靶向胶质瘤干性的精准治疗干预提供了新的策略和潜在靶点。
聚焦胶质瘤：GSCs干性调控与多过程内在协调机制研究新挑战
01
胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，其特点是侵袭性强、复发率高。在其细胞成分中，具有自我更新能力、治疗抵抗性和致瘤潜力的胶质瘤干细胞样细胞（GSCs）被认为是肿瘤起始和进展的关键驱动因素。然而，由于维持 GSCs 干性特征的上游调控机制尚未完全明确，有效且精准的治疗策略的开发受到了限制。最近，多项研究报道了肿瘤干性、代谢重编程、免疫通路激活和转录调控网络之间复杂的密切相互作用。然而，在胶质瘤背景下，这些过程之间的内在协调机制仍知之甚少。
NIBAN2/FLII/RREB1 轴在临床胶质瘤样本中共同表达，并且与预后不良显著相关
02
为了确定NIBAN2/FLII/RREB1轴在临床胶质瘤组织中的表达情况，我们收集了不同WHO级别的118个标本，包括10个原发性GBM，54个LGG，10个复发性GBM和20个NBT。Kaplan–Meier生存分析表明，所有三个成分的高表达与较短的无进展生存期和总生存期显著相关，表明环路激活可以作为一个负面预后生物标志物。这些标志物在GSCs富集区域表现出显著的空间重叠，提供了协调的空间激活的组织学证据。
此外，研究人员重新分析了公开的单细胞 RNA 测序数据集 GSE138794，重点关注野生型 IDH 人类胶质母细胞瘤样本。研究人员发现 FAM129B 在这些患者样本的肿瘤细胞中的平均表达高于免疫细胞。值得注意的是，在分离肿瘤细胞并进行进一步的亚群聚类后，NIBAN2 在表现出更明显干细胞样特征的亚群中表达升高，这间接支持了 NIBAN2 在胶质瘤组织中可能存在功能异质性。尽管这些发现为 NIBAN2 在胶质瘤中的潜在相关性提供了初步见解，但其表达模式的普遍性及其功能意义仍需在更大规模和更多样化的单细胞和/或空间转录组队列中进一步验证。
示意图模型展示了 NIBAN2 促进神经干细胞维持及胶质母细胞瘤进展的机制
这些发现共同表明，NIBAN2/FLII/RREB1 轴在临床胶质瘤组织中高度共表达，与肿瘤分级、分子亚型以及不良临床结局有很强的相关性。这些结果进一步支持了该轴在胶质瘤进展中的致病意义，凸显了其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
研究结论
03
总之，这些发现解释了当前 TIGIT 抑制剂疗效有限的原因，并支持将增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的αTIGIT 作为选择性清除高度抑制性、克隆性扩增的调节性 T 细胞（Tregs）的策略。这种靶向方法保留了效应细胞，最大限度地减少了广泛的免疫抑制，并与免疫治疗反应的改善相关，凸显了其在癌症治疗中的转化潜力。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519382
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