Cell Rep丨杨勇、段静静团队破解MASH“焦亡密码”——PLAGL2如何让肝细胞在代谢压力下走向“自爆”？

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球性的紧迫健康问题。细胞焦亡驱动的炎症是推动单纯性脂肪肝向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展的关键动力。然而，肝内这一过程的时空调控机制至今尚未阐明【1, 2】 。

传统观点认为，炎症小体的激活主要发生在免疫吞噬细胞中，通过识别病原体相关模式和危险相关模式信号，介导CASP1活化和下游焦亡反应【3, 4】 。然而，近年来越来越多的证据表明，实质细胞如肝细胞中同样存在炎症小体的组装与活化，且可能在代谢性疾病的进展中扮演关键角色【5】 。肝细胞作为肝脏的主要功能单元，其焦亡如何受内源性代谢压力调控，以及与肝脏免疫微环境如何交互对话，尚未得到系统阐明。

近日，中国药科大学杨勇/段静静团队围绕“肝细胞焦亡与MASH进展的关键调控机制”展开了系统研究。该研究发现并验证了PLAGL2作为连接代谢应激与炎症小体活化的关键分子开关，揭示了以下发现：1）MASH进程中，肝细胞是率先发生焦亡的主要细胞类型，且在此过程中PLAGL2表达同步上调；2）PLAGL2作为一个分子放大器，通过转录激活MYD88，级联驱动多种炎症小体的组装与活化，将局部的代谢应激信号逐步放大，驱动肝细胞进入不可逆的焦亡风暴；3）抑制PLAGL2可通过抑制焦亡并恢复代谢功能，从而缓解MASH。4）焦亡肝细胞释放的IL-1β通过JAK-STAT通路诱导浸润巨噬细胞向MASH相关巨噬细胞（NAMs）表型转化。相关研究成果于近日以Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome为题发表在Cell Reports期刊上。

研究人员首先观察到MASH小鼠模型中，NLR信号通路显著富集，焦亡相关效应分子表达上调。通过分离不同病理阶段的肝实质细胞与非实质细胞，发现焦亡信号最早启动于脂肪变性早期的肝细胞中，先于免疫细胞启动的晚期浸润阶段。这些证据共同表明，MASH进程中肝细胞焦亡具有“时空特异性启动”特征。此外，研究人员通过组学鉴定转录因子PLAGL2在该过程中表达同步上调。

为验证PLAGL2与肝细胞焦亡的关系，研究人员构建了肝细胞特异性Plagl2敲除小鼠。发现Plagl2缺失可显著抑制NLR信号通路活化，减少CASP1阳性细胞比例，且敲除组肝细胞膜表面光滑完整，而对照组则出现典型的焦亡小孔。表明MASH中肝细胞焦亡的发生依赖于PLAGL2的持续激活。进一步筛选鉴定出小分子化合物TML0218，该化合物能直接结合PLAGL2并抑制肝细胞焦亡。

在进一步探索下游分子机制时，研究人员发现PLAGL2作为转录因子直接结合MYD88启动子并激活其转录，进而启动NF-κB通路，上调NLRP3、AIM2、NLRC4等炎症小体表达，促进ASC寡聚化。ASC寡聚化是炎症小体活化的关键步骤，PLAGL2干预可显著减少ASC speck形成。在多种饮食诱导的MASH模型中，Plagl2敲除显著改善肝脏脂肪变性、气球样变和炎症，恢复线粒体呼吸功能及肝细胞核因子Hnf4α等表达，维持肝细胞分化与代谢稳态。此外，PLAGL2沉默可重塑肝脏致病微环境，减少MASH肝脏中巨噬细胞和T细胞的浸润，尤其是GPNMB+巨噬细胞形成的“冠样结构”减少。焦亡肝细胞通过分泌IL-1β激活巨噬细胞JAK-STAT通路，诱导MASH相关巨噬细胞（NAMs）标志物上调。IL-1β抑制剂Diacerein可阻断该效应。这一发现将NAMs这一新型巨噬细胞亚群与肝细胞焦亡紧密关联，阐明了其在MASH进程中的激活机制，并证实了IL-1β在PLAGL2调控的肝-免疫对话中发挥着核心信使作用。

本研究系统揭示了MASH进程中肝细胞焦亡的一条关键的“代谢-免疫”的正反馈通路：代谢应激下肝细胞中PLAGL2表达上调；PLAGL2作为转录因子直接激活MYD88转录；MYD88通过NF-κB通路促进多种炎症小体的组装与活化；活化的炎症小体驱动CASP1介导的焦亡，导致肝细胞膜穿孔、内容物释放；焦亡肝细胞随之丧失正常的代谢功能，细胞稳态被破坏，脂质代谢能力显著下降，进而导致脂质在肝细胞内异常累积；同时，焦亡肝细胞释放的IL-1β通过JAK-STAT通路诱导浸润巨噬细胞向NAMs表型转化；NAMs进一步加剧肝脏炎症和损伤。这一发现不仅为阐释MASH进展的分子机制提供了新视角，也提示“PLAGL2-MYD88”轴或可作为干预MASH的潜在治疗靶点。

杨勇团队提出了MASH治疗的“多靶点协同”理念：针对肝细胞代谢紊乱（如ACSL4介导的脂质代谢异常）与肝细胞损伤（如OTC缺乏导致的线粒体功能障碍及PLAGL2驱动的焦亡级联反应）进行多维度上游干预，同时阻断损伤信号向免疫微环境的传递，从而实现从代谢修复到抗炎抗纤维化的全链条治疗。这一理念不仅深化了对MASH发病机制的认识，也为开发新型联合治疗方案指明了方向。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00020-3

制版人：十一

参考文献

1.Wong, V.W., Chitturi, S., Wong, G.L., Yu, J., Chan, H.L., and Farrell, G.C. (2016). Pathogenesis and novel treatment options for non-alcoholic steatohepatitis.Lancet Gastroenterol Hepatol. 1, 56-67. https://doi.org/10.1016/s2468-1253(16)30011-5.

2.Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M., and Feldstein, A.E. (2018). Triggering and resolution of inflammation in NASH.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.15, 349-364. https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6.

3.Szabo, G., and Petrasek, J. (2015). Inflammasome activation and function in liver disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.12, 387-400. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.94.

4.Csak, T., Ganz, M., Pespisa, J., Kodys, K., Dolganiuc, A., and Szabo, G. (2011). Fatty acid and endotoxin activate inflammasomes in mouse hepatocytes that release danger signals to stimulate immune cells.Hepatology.54, 133-144. https://doi.org/10.1002/hep.24341.

5.Gaul, S., Leszczynska, A., Alegre, F., Kaufmann, B., Johnson, C.D., Adams, L.A., Wree, A., Damm, G., Seehofer, D., Calvente, C.J., et al. (2021). Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles induce stellate cell activation and liver fibrosis.J Hepatol.74, 156-167. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.041.

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