浙大校友一作Nature论文：发现CAR-NK细胞的超级增强子，突破实体瘤细胞治疗难题

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T细胞疗法，在治疗某些血液肿瘤（例如白血病、淋巴瘤）上取得了革命性成功。然而，对于占癌症 90% 以上的实体瘤（例如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等），CAR-T 细胞疗法却常常碰壁。

近年来，基于自然杀伤（NK）细胞的CAR-NK细胞疗法，因其“现货型”（off-the-shelf）潜力、安全性更高等优势备受瞩目。但其在实体瘤治疗中同样面临一些核心难题——NK 细胞难以有效浸润肿瘤，在恶劣的肿瘤微环境中难生存、易耗竭。

2026 年 2 月 25 日，耶鲁大学陈斯迪教授、彭磊副研究员作为共同通讯作者（博士生杨洛嘉为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours 的研究论文。

该研究首次通过两轮体内（

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论文第一作者杨洛嘉，本科毕业于浙江大学，现为耶鲁大学陈斯迪教授实验室博士研究生

困境：CAR-NK 对抗实体瘤的“三重门”

在了解这项新突破之前，我们先看看 CAR-NK 细胞疗法对抗实体瘤为何如此艰难——

1、浸润难：实体瘤组织致密，犹如坚固的堡垒，免疫细胞难以渗透进入。

2、生存难：肿瘤内部缺氧、缺营养、充满免疫抑制分子，进入的免疫细胞很快功能耗竭。

3、持久作战难：CAR-NK 细胞在体内扩增和存活时间有限，难以形成持续的攻势。

传统增强策略多采用“基因敲除”（利用通过 CRISPR 基因编辑敲除抑制性基因），但这会增加生产工艺的复杂性。有没有一种更简单、更普适的方法，能给 CAR-NK 细胞直接“加装”一个“性能增强包”呢？

发现：两大筛选锁定 OR7A10

在这项最新研究中，研究团队设计了两轮精密的体内（

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第一轮：广撒网（体内 CRISPR 激活筛选），他们构建了一个能随机激活人类全基因组基因的“工具箱”，导入 CAR-NK 细胞，然后将其注射到患有结直肠癌的小鼠体内。那些能够在肿瘤中存活并富集的细胞，其被激活的基因很可能就是能增强抗癌功能的“功臣”。

第二轮：重点验证（体内条形码 ORF 小型筛选），从第一轮筛出的候选基因中，他们选取了排名靠前的 35 个，在人源原代 CAR-NK 细胞中进行了更精确的验证。这次，每个基因都被赋予了独特的“分子条形码”，可以精准追踪。

结果令人振奋：一个名为OR7A10的基因在两轮筛选中均脱颖而出，成为最强的超级增强子。

强效：OR7A10 全方位武装 CAR-NK 细胞

OR7A10是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR）。研究团队证实，通过不依赖 CRISPR 的、相对简单的 cDNA 过表达方法，将 OR7A10 导入 CAR-NK 细胞，就能带来以下全方位的抗癌能力提升：

• 更多战力（增强增殖）：CAR-NK 细胞分裂更快，数量更多；

• 更强火力（提升杀伤功能）：脱颗粒（释放杀伤性颗粒）、产生细胞因子（IFN-γ、TNF）、表达死亡配体（FasL、TRAIL）的能力均显著增强；

• 更准导航（改善浸润）：促进趋化因子受体 CXCR2 的表达，帮助细胞更精准地向肿瘤部位迁移；

• 更耐“毒”环境（抵抗免疫抑制）：在模拟肿瘤微环境的多种恶劣条件下（例如酸中毒、缺氧、免疫抑制因子 TGF-β、腺苷等），仍能保持强大的杀伤力；

• 更持久作战（减少耗竭）：细胞表面的耗竭标志物（TIM-3、LAG-3、PD-1 等）表达降低，意味着它们能战斗更长时间。

• 能量更足（代谢适应）：细胞的线粒体质量和耗氧率增加，如同获得了更强的“发动机”和“续航能力”。

简而言之，OR7A10 让 CAR-NK 细胞变成了更强大、更坚韧、更持久的“超级战士”。

验证：动物实验展现惊人疗效

理论再完美，也需要实践检验。研究团队在多种实体瘤小鼠模型中测试了 OR7A10 增强的 CAR-NK 细胞的效果：

• 结直肠癌模型：OR7A10 增强的 CAR-NK 细胞能显著抑制肿瘤生长。

• 乳腺癌模型：效果尤为惊人，所有接受治疗的小鼠（5/5）肿瘤完全消失，达到 100% 完全缓解，并获得了长期生存。

• 卵巢癌模型：同样实现了强有力的肿瘤控制和长期生存。

单细胞测序分析进一步揭示，OR7A10 重塑了肿瘤内 CAR-NK 细胞的整体基因表达图谱，激活了 NFAT、JNK 等关键信号通路，并上调了与炎症、细胞存活相关的基因。

安全：特异性强，未增加额外风险

一种有效的疗法必须是安全的。研究团队对 OR7A10 增强的 CAR-NK 细胞进行了全面评估：

• 无基因组风险：全基因组测序显示，与对照细胞相比，OR7A10 的过表达并未引入更多的基因插入/缺失突变或染色体易位。

• 无自身转化风险：细胞依然依赖 IL-2 生长，撤除 IL-2 后无法长期存活，表明没有被“癌化”。

• 在 CAR-T 细胞中无效：OR7A10 的增强效果是 NK 细胞特异性的，在 CAR-T 细胞中过表达并不能提升其杀伤力，这减少了潜在的脱靶风险。

• 安全性优于 CAR-T：在对比实验中，OR7A10 增强的 CAR-NK 细胞未引起移植物抗宿主病（GvHD），而 CAR-T 细胞组全部出现了 GvHD 症状，凸显了 CAR-NK 细胞疗法的固有安全优势。

展望：通往“现货型”实体瘤免疫治疗的快车道

这项研究的突破性意义在于：

1、机制创新：发现了一个全新的、能全局优化 NK 细胞功能的新靶点——OR7A10。

2、方法简化：采用 cDNA 过表达策略，无需复杂的基因编辑，大大简化了生产工艺，更有利于临床转化和规模化生产。

3、效果卓越：在多种棘手的实体瘤模型中实现了高效、持久的肿瘤清除。

4、安全性高：延续了 CAR-NK 疗法安全性好的特点，并证实 OR7A10 的引入未增加额外风险。

总的来说，这项研究将 OR7A10 确立为提升 CAR-NK 细胞对抗实体瘤效力的一个高效、安全且易于生产的“超级增强子”。装载了 OR7A10 的 CAR-NK 细胞，有望成为一种新型的、现货型（off-the-shelf）实体瘤通用疗法，为广大实体瘤患者带来新的希望。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10149-8