Immunity | 董晨团队解析肠道杀伤性γδT细胞的分化调控机制

肠道黏膜是机体与外界环境长期博弈的第一道防线。在这一高度开放却又必须维持精细稳态的界面上，组织驻留的免疫细胞承担着“前线哨兵”的角色。其中，在肠道中表达γδTCR的上皮浸润层细胞（γδ intraepithelial lymphocytes，γδIELs）构成数量最为丰富的T细胞群体，长期嵌入肠上皮层，持续监视局部微环境，是肠道黏膜免疫屏障的重要组成部分。它们能够对病原入侵、上皮损伤及内源性应激信号作出快速反应，在维持肠道稳态中发挥关键作用。然而，其是否存在功能不同的亚群，以及在稳态与炎症条件下如何动态响应并协调免疫防御与组织修复，仍缺乏系统性认识。

2026年2月25日，西湖大学医学院董晨团队在Immunity杂志在线发表了题为

Effector differentiation by stem-like intraepithelial γδ T cells is required for host defense against infection

本研究以小鼠γδIELs为研究对象，综合运用流式细胞术、单细胞与群体转录组测序、遗传修饰小鼠模型及体内功能实验，对稳态肠道环境中的γδIELs进行深入解析。研究发现，这一群体并非传统意义上功能单一的终末细胞类型。与经典γδT1或γδT17不同，肠道γδIELs整体功能特征更接近具有杀伤能力的CD8⁺ T细胞。更重要的是，研究首次在γδIELs内部鉴定出两个稳定且功能分化明确的核心亚群：一类为表达CD160、TCF1和BCL6、具有自我更新潜能并维持长期稳态的干性样γδIELs；另一类为高表达GZMB和BLIMP1、具备强烈细胞毒功能的效应性γδIELs，类似于慢性感染和肿瘤模型中的耗竭CD8T细胞。对人类肠道单细胞转录组数据的再分析同样观察到具有相似特征的γδIEL亚群，提示这一分化模式在物种间具有保守性。这一发现突破了长期以来将γδIELs视为“终末分化、功能固定”细胞群体的传统认知，提出其内部实际上存在类似经典CD8⁺ T细胞在慢性刺激或耗竭背景下形成的“前体—效应”分层结构，从而揭示了γδIELs具备动态分化与功能重塑能力的组织模式。

为验证这一分化模型，研究团队进一步开展体内移植与功能重建实验。结果显示，CD160⁺干性样γδIELs能够在受体小鼠肠道内长期自我更新，并重建完整的γδIEL群体；而CD160⁻效应性γδIELs则缺乏持续扩增与再生能力。这一结果明确证明，γδIELs构成由干性前体与终末效应细胞组成的命运层级系统：干性细胞是维持群体稳态与功能更新的“种子库”，效应性细胞则是执行即时防御功能的“主力军”。

在外源刺激响应层面，γδIELs的分化动态显著受肠道微生物信号调控。在无菌或抗生素处理小鼠中，效应性γδIELs明显减少；而在沙门氏菌感染条件下，干性样γδIELs被激活并加速向效应性状态分化，效应群体迅速扩增。被诱导的效应性γδIELs通过细胞毒机制清除受感染的上皮细胞。进一步实验表明，当γδIEL中IL-12受体或BLIMP1缺失时，感染上皮细胞的杀伤能力显著减弱，小鼠对沙门氏菌感染的易感性明显增加，直接证明效应性γδIELs在宿主早期黏膜防御中的关键作用。

在分子机制层面，研究构建了干性与效应性状态之间的转录调控网络。TCF1与BCL6协同维持干性样γδIELs的基因表达程序；而BLIMP1则是驱动其向效应性分化的核心因子。在感染过程中，增强的IL-12信号协同TCR与IL-15信号，激活STAT4通路，上调BLIMP1表达并抑制干性相关基因程序，从而将外源炎症信号转化为细胞内转录状态的切换。与此同时，TCF1缺失会选择性削弱干性样γδIEL群体而不显著影响效应性群体；BCL6缺失则促进效应性γδIEL比例增加；而BLIMP1缺失不仅阻断效应性γδIEL的发育，还显著削弱对肠源性病原体的清除能力。

由此形成了一条清晰的级联路径：外源微生物或炎症信号触发 → IL-12/TCR/IL-15协同 → STAT4活化 → BLIMP1上调 → 抑制干性网络（TCF1/BCL6） → 启动细胞毒程序。这一机制首次在天然组织驻留的杀伤性γδIELs中被系统验证，补充了此前关于γδT细胞响应与分化调控的关键空白。与依赖外周募集的经典αβ T细胞不同，γδIELs通过预存的干性池快速生成效应细胞，实现对环境变化的即时响应，体现了其在急性黏膜防御中的独特优势。

综上所述，本研究系统界定了γδIELs中干性样与效应样两类核心亚群，提出γδIELs具有分层分化组织的概念模型，阐明了肠道微生物信号与细胞内转录调控网络协同驱动其命运选择的分子机制，并建立了从外源信号触发到细胞命运转换再到宿主防御功能实现的完整机制链条。这项工作如同拼上了一块关键拼图，使我们对组织驻留γδ T细胞如何在稳态与炎症之间实现动态平衡有了更加系统而深入的理解，也为调控黏膜免疫、干预感染性肠病及微生态相关疾病提供了新的理论基础。本项工作也提示，类似于表达αβTCR的传统杀伤性CD8 T细胞，γδT细胞也存在一个独立的具有细胞毒性的亚型，这为理解免疫调控机制和开发肿瘤免疫治疗提供了新概念支撑。

总结示意图

该研究的第一作者为北京大学前沿交叉学科研究院（PTN项目）博士研究生谢世源，通讯作者为西湖大学医学院董晨教授。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00027-0

制版人： 十一

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