Cardiology Plus | LDL-C 与直接口服抗凝药患者颅内出血风险的相关性研究：一项基于真实世界数据的队列研究

直接口服抗凝药（DOACs）是血栓栓塞性疾病防治的 “主力军”，但它像把 “双刃剑”：降低缺血性卒中（IS）风险的同时，也会升高颅内出血（ICH）隐患。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是需要口服抗凝药物（OAC）治疗的患者常见的共病，当前指南推荐 ASCVD 患者将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在 70 mg/dL 以下，却鲜有研究关注 DOACs 治疗患者中 LDL-C 水平与 ICH 的关系。

Cardiology Plus 第三期发表了一篇来自天津医科大学总医院雷平教授、杨清教授和周欣教授团队的一项研究，本研究基于天津市健康医疗大数据平台，评估并明确了 LDL-C 水平与 DOACs 患者 ICH 风险的剂量反应关系，为临床平衡获益与风险提供了关键证据。

一、 抗凝治疗的 “双刃剑”：DOACs 的获益与 ICH 隐忧

DOACs 凭借相对安全性，已成为房颤、静脉血栓栓塞等疾病中最主流的抗凝方案之一，但临床实践中，ICH 风险始终是“悬顶之剑”—— 这种出血并发症死亡率高、治疗手段有限，且东亚人群的发生风险显著高于其他种族。

更复杂的是，需要抗凝治疗的患者常合并 ASCVD，而强化降脂（目标 LDL-C<70 mg/dL）是 ASCVD 的标准防治策略。这就形成了临床 “两难”：一边是降脂带来的心血管保护，另一边是低 LDL-C 可能叠加的出血风险。

此前已有研究提示低 LDL-C 与双联抗血小板治疗（DAPT）患者的出血风险相关，但在 DOACs 人群中的相关证据较为有限，这项研究恰好填补了这一空白。

二、 风险探索的 “工具库”：这项大型队列研究如何揭秘？

为厘清 LDL-C 与 DOACs 患者结局的关联，研究团队采用 “新用药者设计”（New-User Design），基于电子健康记录，最终纳入了 24,794 名 DOACs 新用药者构建队列，经过 3 年随访，记录到 188 例 ICH 事件、718 例缺血性卒中（IS）事件和 2,472 例死亡。

图 1. 研究队列筛选流程

研究通过单变量、多变量调整的限制性立方样条图及按 LDL-C<70 vs. ≥70 mg/dL 分层的 Kaplan–Meier 累积发病率曲线、调整 Cox 模型，呈现了 LDL-C 水平与 ICH 风险的关联，且显示 LDL-C<70 mg/dL 与 ICH 风险升高有关。

图 2. 按 LDL-C 水平分层的 ICH 限制性立方样条图及累积发病率曲线

三、 关注LDL-C<70 mg/dL 的警戒意义

研究得出的三大核心结论，直接指导临床实践，为医生提供 “风险导航”：

1. 核心预警：LDL-C<70 mg/dL 是接受 DOACs 治疗患者 ICH 的独立危险因素多变量调整后，LDL-C<70 mg/dL 的患者 ICH 风险显著升高，风险比（HR）=1.58（95% CI：1.11-2.25，P=0.012），意味着该人群中低 LDL-C 患者的 ICH 风险比 LDL-C≥70 mg/dL 者高出 58%。这一结论在竞争风险模型（HR=1.59，P=0.003）和倾向评分匹配（HR=1.69，P=0.015）中均得到验证，稳定性极强。
2. LDL-C<70 mg/dL与不良结局的关联多变量 Cox 模型显示，LDL-C<70 mg/dL与 IS 风险降低相关（HR：0.73，P = 0.007）。此外，LDL-C<70 mg/dL组与 LDL-C≥70 mg/dL 组之间未观察到统计学显著的死亡率差异（HR：0.91，P = 0.083）。
3. 亚组普适性：不同人群均需警惕在所有亚组分析中，与LDL-C≥70 mg/dL相比，LDL-C<70 mg/dL始终与ICH 风险增加相关，敏感性分析证实了该关联的稳健性。

图 3. LDL-C<70 mg/dL 与 ICH 风险的亚组分析

四、 低 LDL-C 与 ICH 风险的深层关联

1. 潜在机制：为何低 LDL-C 会升高 ICH 风险？

血管壁保护不足：胆固醇是维持血管壁完整性的 “基石”，低 LDL-C 可能降低血管壁抵抗力，增加血脑屏障通透性，如同 “墙体缺乏钢筋支撑”，更容易破裂出血。

血小板功能异常：低 LDL-C 可能损害剪切应力依赖的血小板黏附、减少血小板聚集，还会抑制血小板生成，在抑制血栓形成的同时，也降低了出血后的止血能力，如同 “凝血系统的‘刹车’失灵”。

2. 风险分层优化：LDL-C 可增强 DOAC 评分的预测价值

现有 DOAC 评分未纳入血脂指标，而将 LDL-C<70 mg/dL 纳入后，评分对 ICH 风险的净重新分类指数（NRI）提升 18.0%，能更精准识别高 ICH 风险患者。

尤其在 DOAC 评分 <6 分的低基线风险人群中，LDL-C 的预测价值更突出，为这类人群的风险评估提供了重要补充。

3. 特殊人群关注：低 LDL-C + 低营养指数风险更高

当 LDL-C<70 mg/dL 与预后营养指数（PNI）降低同时存在时，患者的 ICH 和胃肠道出血风险进一步升高，临床需关注 “双重风险因素” 叠加的人群。

五、 未来展望：个体化抗凝与血脂管理的新方向

这项研究为 DOACs 患者的血脂管理提供了全新视角，但仍需在实践中不断完善：

1. 临床实践优化

对 DOACs 使用者，LDL-C 目标需 “个体化调整”：合并 ASCVD 的患者在追求 <70 mg/dL 强化降脂目标时，需结合 ICH 风险个体化权衡 IS 获益与出血风险，尤其高龄、合并出血史、低营养状态的患者，可考虑适当放宽 LDL-C 控制目标。

可将 LDL-C 纳入 DOACs 患者的出血风险分层评估，为风险评估提供补充依据。

2. 未来研究方向

动态监测需求：目前研究仅基于基线 LDL-C 数据，未来需纳入脂质种类测量，关注 LDL-C 的长期波动对临床结局的影响，评估动态风险。

多中心验证：需在其他地区、多民族及更广泛人群中验证 LDL-C<70 mg/dL 的风险阈值，确保结论的普适性。

机制探索：进一步明确低 LDL-C 升高 ICH 风险的具体生物学通路，为开发靶向干预措施提供理论依据。

总结

这项基于中国人群的大型真实世界研究表明 LDL-C<70 mg/dL 是 DOACs 治疗患者 ICH 的独立危险因素，打破了 “LDL-C 越低越好” 的绝对认知。

临床实践中，对于需长期使用 DOACs 的患者，应将 LDL-C 作为出血风险分层的重要指标，个体化制定血脂控制目标，在缺血保护与出血安全之间找到最佳平衡点。未来随着更多证据积累，LDL-C 有望正式纳入 DOACs 出血风险评估体系，推动抗凝治疗从 “标准化” 走向 “精准化”。

引用本文：Liu, Yuanyuan1,2,3; Liu, Hangkuan1; Li, Linjie1; Aa, Geru1; Huang, Chuanyi1; Fang, Yiwen1; Li, Dai4; Yu, Xuefang1; Richards, Arthur Mark5,6,7; Tan, Huay Cheem6,8; Foo, Roger Sik-Yin5; Li, Yongle1; Wang, Xin9; Lei, Ping4,*; Yang, Qing1,*; Zhou, Xin1,*. Low-density lipoprotein cholesterol and intracranial hemorrhage risk in patients on direct-acting oral anticoagulants. Cardiology Plus 10(3):p 172-182, July-September 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000133

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