揭示秘密：加州大学发现天然分子，逆转大脑衰老与恢复记忆力

俗话说“生命在于运动”，运动能改善记忆、延缓大脑衰老，甚至对抗阿尔茨海默病（老年痴呆，AD）。但现实是：对于行动不便的老年人或病患来说，坚持运动往往是不可能完成的任务。

如果有一种方法，能把“运动的好处”装进胶囊里，该有多好？

最近，美国加州大学一项研究为我们揭开了这个科幻般的可能。科学家发现，运动时肝脏会分泌一种叫 GPLD1 的“运动因子”进入血液。它就像一把顺着血液漂流的“分子剪刀”，专门修剪大脑血管上随着衰老堆积的“有害蛋白”，从而修复血脑屏障，逆转衰老和阿尔茨海默病带来的记忆力衰退！

揪出大脑衰老的“血管刺客”：TNAP蛋白

肝脏分泌的GPLD1（糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1）是传递运动益处的关键。但它在全身血液里游走，到底是怎么帮大脑返老还童的呢？

研究人员把目光投向了大脑的护城河——脑血管。通过对全身基因的筛查，发现GPLD1这把分子剪刀的刀口，对准了血管内皮细胞表面的一类特殊蛋白。而在衰老的大脑血管中，一种名叫 TNAP（组织非特异性碱性磷酸酶） 的蛋白表达量异常飙升。

实验证明，GPLD1能够精准地将这些随着衰老而增多的TNAP从血管细胞表面“剪”下来，释放到血液中。

随着年龄增长，大脑的血脑屏障（BBB）会变得像漏水的筛子，导致有害物质进入大脑，引发认知功能障碍。那么，GPLD1这把“剪刀”剪掉血管上的TNAP后，大脑发生了什么？

研究人员给老年小鼠的肝脏注射了能产生GPLD1的病毒。结果：老年小鼠海马体（大脑的记忆中心）血管的“漏水”现象被显著逆转，负责物质运输的受体功能得到恢复，异常增多的血管吞饮小泡（Cav1）也明显减少。简而言之，GPLD1让老年小鼠的血脑屏障恢复了年轻时的紧密与活力！通过单细胞测序也证实，脑血管内皮细胞的基因表达特征向年轻状态“回调”了近40%。

反向验证：TNAP确实是破坏记忆的“元凶”

为了证明TNAP就是那个坏事的元凶，在年轻小鼠的大脑血管中人为地增加了TNAP的表达。结果，这些原本聪明的年轻小鼠，血脑屏障开始漏水，在记忆力测试（迷宫和物体识别）中变得像老年小鼠一样健忘！

不仅如此，如果在给老年小鼠注射GPLD1的同时，强行增加它们脑血管上的TNAP，GPLD1带来的记忆改善效果就会被完全抵消。相反，如果利用基因编辑技术敲除老年小鼠的TNAP，或者给它们喂食一种TNAP抑制剂（SBI-425），就能完美复刻GPLD1的回春效果，让老年小鼠找回记忆！

基因层面的“返老还童”

通过单核RNA测序，研究人员观察了大脑深处的神经元和微胶质细胞。他们发现，无论是增加肝脏的GPLD1，还是直接抑制TNAP，都能引发大脑基因表达的大洗牌。

炎症相关的基因下调了，与突触可塑性（神经元之间交流的桥梁）相关的基因重新活跃了起来。这些改变让衰老大脑的微环境恢复到了更加年轻、健康的稳态。

攻克阿尔茨海默病的新曙光

既然GPLD1能对抗衰老，那它能对抗可怕的阿尔茨海默病（AD）吗？

研究人员使用了患有严重阿尔茨海默病病理的小鼠（5xFAD模型）。他们发现：

1. 运动的干预：让这些AD小鼠跑步后，它们肝脏中的GPLD1水平升高，记忆力随之改善。

2. 人类大脑的证据：在人类AD患者和老年人的真实大脑样本中，TNAP的表达量确实显著高于健康的年轻人。

3. 不用运动的治疗：直接给AD小鼠增加肝脏GPLD1，或者在食物中加入TNAP抑制剂，奇迹出现了！小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（Aβ，老年痴呆的标志物）显著减少，神经发生增加，筑巢能力和空间记忆力全面恢复！

肝脑相连，未来可期

这项研究改写了我们对“运动益处”的认知：肝脏与大脑血管之间，存在着一条神奇的对话通道。

从肝脏释放的GPLD1，不仅是运动给身体发出的健康信号，更是未来研发抗衰老和抗痴呆药物的靶点。或许在不远的将来，对于那些无法在跑道上挥洒汗水的老人和患者来说，只需通过调节血液中的这类因子（或口服TNAP抑制剂），就能轻松享受到运动带来的保护大脑的奇迹。

参考文献：Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature