264亿美元，靶向蛋白降解再升级

以PROTAC和分子胶为代表的靶向蛋白降解（TPD）技术，在近二十年的基础研究积淀之后，已跨越概念验证阶段，迈入平台化开发的关键时期。

早期在蛋白质-蛋白质相互作用预测、细胞渗透性与口服生物利用度等方面的挑战，并未阻碍该领域前行，反而激发了更深层次的创新。

当前，TPD领域已从单一分子的竞争转变为平台的效率和拓展新靶点的能力的全面竞争。

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交易趋势持续走高

近年来，TPD领域交易活跃度显著提升，2020至2024年TPD领域十大交易总金额高达264.3亿美元，是TPD领域技术成熟度最直接的市场反映（表1）。2024年，该领域公开披露的交易接近20笔，总金额超过130亿美元，资本市场高度热情。进入2025年，这一势头有增无减，多项重磅交易接连宣布。

表1 2020-2024年TPD领域十大交易

数据来源：公开资料整理

2025年1月23日，Neomorph与艾伯维针对多靶点的合作价值达16.4亿美元；

2025年3月1日，Magnet Biomedicine与礼来围绕新型肿瘤学分子胶降解剂达成的协议潜在价值高达12.5亿美元；

2025年5月21日，Orionis Biosciences与基因泰克的合作则高达21.05亿美元。

值得关注的是，合作的续签与扩展正成为突出趋势，说明早期合作取得了令各方满意的实质性进展。

Evotec与BMS在2018年合作基础上，于2022年进一步扩展为潜在价值50亿美元、为期八年的深度联盟，并在2025年上半年基于阶段性成果支付了7500万美元的款项。

同样，Nurix Therapeutics与吉利德、赛诺菲的合作均得以延长，这些延续性合作意味着MNC通过前期投入，已深度绑定并认可了合作伙伴的平台价值，从而愿意进行更大规模的战略性投资。

驱动交易持续走高的另一因素，是TPD管线临床推进带来的信心提振。Arvinas与辉瑞于2025年6月向FDA提交Vepdegestrant（ARV-471）用于治疗特定晚期乳腺癌的新药上市申请，标志着PROTAC技术即将迈进商业化门槛，其意义不言而喻。

与此同时，多家MNC旗下资产已进入III期。尽管这些领先项目针对的是ER、AR等相对成熟的肿瘤学靶点，但这些临床数据的积累，为整个TPD领域铺设了扎实的“地基”，将极大地降低后续针对更多“不可成药”靶点项目的开发风险，从而吸引更多资本敢于投向尚处于早期但具有颠覆潜力的项目。

TPD领域交易活跃的现状也反映了当前医药产业的创新生态。绝大多数颠覆性技术平台诞生于过去五年内成立的小型生物科技公司，它们拥有专业的团队和高效的平台，如Evotec的EVOpanomics、Nurix的DELigase、Magnet的Trueglue等，但在资本、临床开发、全球化注册与商业化方面存在天然短板。相反，MNC虽拥有成熟的体系，但面临内部创新效率的挑战。因此，高额的合作预付款、里程碑款项及潜在的特许权使用费，构成了对生物科技公司创新风险的对价，同时也确保了MNC能够以相对可控的成本，锁定未来潜在的重磅产品。

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研发进展迅速推进

TPD领域近年来呈现出加速推进的趋势，其中，美国与中国在专利布局与临床转化方面均展现出强劲活力。数据显示，近十年全球范围内与PROTAC、分子胶及E3连接酶相关的717项专利中，由美国提交的占比44.5%，中国紧随其后，贡献了37%的份额。值得注意的是，2020年至2024年间，中国所获相关专利的年均增长率高达约44%，同期已超越美国，中国在TPD领域的创新产出正迅速扩容。

其中，行业领导者Arvinas不仅在专利数量上领先，其临床推进速度亦位居前列。Arvinas旗下针对转移性去势抵抗前列腺癌的ARV-110是2019年全球首个进入临床的PROTAC分子，具有里程碑意义。而其与辉瑞合作开发的ARV-471的PDUFA日期为2026年6月5日，距离上市仅一步之遥。

技术平台多元化是其进展迅速的另一特征。以PROTAC和分子胶为代表的第一代TPD技术已建立起相对成熟的设计模型。分子胶以其较小的分子量、良好的类药性和口服潜力受到青睐，而PROTAC作为异双功能分子，则通过连接子巧妙连接靶蛋白配体与E3连接酶配体，理论上能够针对传统“不可成药”靶点。

然而，两者均面临固有挑战，分子胶的发现更具偶然性，依赖于难以预测的蛋白-蛋白相互作用；PROTAC则因分子量较大，在细胞渗透性、代谢稳定性及口服生物利用度方面存在优化瓶颈。因此，下一代降解技术应运而生。

DAC借鉴了ADC药物的成功经验，将降解剂作为有效载荷，通过抗体靶向递送，有望改善药代动力学特性并拓展靶向范围，BMS收购的DAC分子BMS-986497已进入急性髓系白血病的I期临床。

此外，针对泛素-蛋白酶体系统之外降解途径的探索方兴未艾，如靶向内体-溶酶体途径的LYTAC技术，以及靶向自噬-溶酶体途径的AUTOTAC技术，它们为降解细胞外蛋白、细胞器及非蛋白物质提供了全新工具，极大地扩展了可成药靶点的范围。

表2 处于Ⅲ期开发阶段的蛋白质降解剂

数据来源：公开资料、药智数据

临床开发策略上，大部分TPD候选药物仍处于早期研发阶段，但进入关键III期的资产正在增加。与此同时，对已有初步临床证据的药物进行适应症拓展或联合用药探索，成为价值深挖的重要方向，诺华正在开展其PROTAC药物Luxdegalutamide联合阿比特龙治疗前列腺癌的III期临床试验。

更进一步来说，TPD技术正超越肿瘤学范畴，向更广泛的疾病领域渗透。早期资产已布局在神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等。针对帕金森病等相关疾病的ARV-102，以及用于自免病的分子胶MRT-6160，都预示着TPD有潜力成为一种普适性的新药发现平台。

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TPD赛道的未来王牌

在众多布局TPD的公司中，Kymera、Nurix、Monte Rosa和Beactica凭借其差异化的技术平台和极具潜力的研发管线，构成了该领域的核心力量。

Kymera是TPD领域的先驱之一，专注于利用口服小分子降解剂治疗免疫性疾病，并成功推动首个针对免疫疾病降解剂进入临床。其口服STAT6降解剂KT-621在I期研究中已实现血液和皮肤中STAT6的完全降解，并能降低Th2炎症生物标志物，为特应性皮炎、哮喘等疾病提供新的治疗可能。另一款靶向IRF5的KT-579在临床前狼疮和类风湿性关节炎模型中表现出显著疗效。此外，Kymera通过与赛诺菲合作开发IRAK4降解剂、与吉利德合作开发CDK2降解剂，进一步拓展了其在免疫与肿瘤领域的布局，验证了其平台价值。

图1 Kymera在研管线

图片来源：Kymera官网

Nurix依托其DEL-AI发现平台及广泛的E3连接酶工具箱，在肿瘤和自免领域建立了丰富管线。其DEL-AI平台融合了超过50亿化合物的DNA编码文库、专有E3配体及机器学习模型，能高效探索降解剂化学空间。其领先候选药物Bexobrutinib（NX-5948）为首个获得“-deg”命名的口服、可入脑BTK降解剂，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病等B细胞恶性肿瘤中展现出深度且持久的缓解，且不受基线BTK突变或中枢神经系统受累影响，已准备进入关键试验。此外，双功能降解剂Zelebrudomide（NX-2127）和CBL-B抑制剂NX-1607也显示出在血液瘤和实体瘤中的潜力。Nurix与吉利德、赛诺菲、辉瑞等MNC的合作，进一步体现了其平台技术的跨领域适用性。

图2 Nurix在肿瘤领域在研管线

图片来源：Nurix官网

Monte Rosa致力于开发“同类唯一”的选择性分子胶降解剂，其QuEEN™发现平台整合了AI引导的化学设计、多样化化合物库、结构生物学与蛋白质组学，以理性设计精准靶向致病蛋白的分子胶。其与诺华合作的VAV1降解剂MRT-6160已进入II期研究；靶向NEK7的MRT-8102处于I期试验，旨在抑制NLRP3炎症小体通路。在肿瘤领域，靶向GSPT1以间接抑制MYC的MRT-2359正在I/II期研究中评估用于去势抵抗性前列腺癌等实体瘤，而针对CCNE1和CDK2的项目已进展至临床前阶段。

图3 Monte Rosa在研管线

图片来源：Monte Rosa官网

Beactica是一家专注于新型作用模式的生物技术公司，以其Eclipsor™平台为核心，开发具有FIC或BIC潜力的变构调节剂与蛋白质降解剂，尤其专注于高难度靶点。目前，其管线中最受关注的是口服LSD1–CoREST降解剂BEA-17，已获FDA授予治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格。该药物旨在逆转肿瘤免疫抑制微环境，临床前研究显示其可通过表观遗传重编程激活抗肿瘤免疫，具有独特治疗定位。另一项目P65-047为双功能TEAD转录因子降解剂，在临床前多种癌症模型中疗效优于同类候选药物。

图5 Beactica在研项目

图片来源：Beactica官网

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结 语

随着PROTAC技术逐步实现商业化以及新一代降解技术不断涌现，TPD领域正在从概念探索迈向平台化发展。TPD的浪潮已至，这片曾经被视为“不可成药”的领域，正在开辟出下一代重磅药物的新天地。

参考资料
[1]药智数据
[2]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda
[3]https://www.clarivate.com.cn/
[4]各企业官网等

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