Nat Commun｜脂肪里也有“卧底”？护好这群免疫细胞，糖尿病风险或可逆转！

如今，肥胖早已不只是体态问题，全球范围内超十亿人受超重或肥胖困扰，其中相当一部分正一步步走向 2 型糖尿病。当我们聚焦减重、控糖、GLP-1 类药物的 “耐药困境” 时，美国匹兹堡大学的科学家们将视角转向了脂肪组织中鲜少被关注的免疫细胞。他们发现，那里藏着一群默默 “维稳” 的 “免疫守卫”，它们的消失正是肥胖向糖尿病演进的关键转折点。

近日，发表在《Nature Communications》的一项研究，揭示了内脏脂肪与糖尿病之间的意外生物路径，更让我们看到了不依赖持续减重、通过修复免疫微环境对抗代谢疾病的新可能。

内脏脂肪为何被称为 “危险脂肪”？长期以来，科学家认为核心答案是炎症——腹部脂肪堆积会异常激活免疫系统，释放大量促炎因子，逐渐侵蚀细胞对胰岛素的响应能力。

但这项研究发现，脂肪组织中的免疫细胞并非全是 “坏分子”：其中一类名为 “组织定居巨噬细胞” 的免疫细胞，是天然驻留于脂肪组织的 “守护者”，它们与血液单核细胞分化而来的促炎型巨噬细胞（CX₃CR1⁺CCR2⁺）截然不同，自身不参与炎症反应，反而承担着清理代谢废物、维持组织稳态的关键任务，就像脂肪组织里的 “片警”，默默维系秩序。

这些 “免疫守卫” 的存活，高度依赖一种名为SerpinB2的蛋白。它编码的纤溶酶原激活物抑制剂-2（PAI-2），此前在凝血领域已被深入研究，但其代谢免疫中的角色却是首次被揭示。

研究证实，SerpinB2 是这些定居巨噬细胞的 “生存护身符”：它通过调控线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），促进关键抗氧化剂谷胱甘肽（GSH） 的生成，进而阻止促凋亡因子细胞色素 c从线粒体泄漏到细胞质，避免细胞启动 “自杀程序”。更关键的是，定居巨噬细胞（CX₃CR1⁻CCR2⁻）还高表达谷胱甘肽合成相关基因及谷氨酸转运蛋白 Slc7A13，进一步强化自身抗氧化能力，而单核来源巨噬细胞则缺乏这一特性。

VAT单核细胞来源的巨噬细胞与驻留巨噬细胞具有不同的转录组特征

然而，肥胖状态会彻底打破这一平衡。研究人员在肥胖小鼠和 2 型糖尿病患者的内脏脂肪组织中均观察到：SerpinB2 的表达水平急剧下降，组织定居巨噬细胞大量凋亡，而促炎型巨噬细胞则趁机浸润。

追根溯源发现，幕后黑手是肥胖时显著升高的炎症因子干扰素 -γ（IFN-γ）——它会诱导转录抑制因子Ikaros结合到 SerpinB2 基因的启动子区，直接 “静默” 这一保护基因。当 SerpinB2 缺位，定居巨噬细胞失去线粒体保护，线粒体活性氧（ROS）激增，细胞凋亡加剧；脂肪组织失去约束后，脂肪细胞肥大、炎症因子（IL-1β、TNF-α 等）释放增加，胰岛素信号传导关键分子（p-Akt、Glut4）表达下调，最终导致胰岛素抵抗。

更令人振奋的是，研究团队找到了多条有效干预路径。首先，选择性敲除髓系细胞中的 IFN-γ 受体（Ifngr1），可阻断 IFN-γ 对 SerpinB2 的抑制，恢复定居巨噬细胞数量，使肥胖小鼠的脂肪细胞直径减小、葡萄糖耐受性增强、胰岛素敏感性回升。其次，补充N - 乙酰半胱氨酸（NAC）——谷胱甘肽的前体，能直接增强线粒体抗氧化能力，不仅逆转了 SerpinB2 缺陷小鼠的定居巨噬细胞凋亡，还抑制了脂肪细胞分化，降低血清甘油三酯、游离脂肪酸水平。此外，补充IL-4也能改善 SerpinB2 缺陷小鼠的胰岛素抵抗，其机制与激活抗炎通路、提升胰岛素信号相关基因（Slc2a4、Irs1 等）表达有关。

值得关注的是，研究通过 Seahorse 代谢分析证实，肥胖时巨噬细胞的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）活性与炎症水平正相关——SerpinB2 缺陷会进一步升高 OXPHOS 活性，加剧炎症；而敲低线粒体复合物 IV 关键基因 Cox10，可降低巨噬细胞炎症，改善代谢表型。这表明，线粒体功能调控是连接免疫细胞存活与代谢稳态的核心枢纽。

这项研究的巧妙之处，在于跳出了 “单纯抑制炎症” 的传统思路，聚焦细胞生存调控这一上游环节。过去我们常将脂肪组织免疫细胞与炎症划等号，却忽略了这群 “隐形守卫” 的核心作用。更具转化潜力的是，SerpinB2 并非全新靶点，其相关通路的研究已有基础，为后续药物开发提供了便利。目前研究人员正筛选可提升 SerpinB2 水平的小分子化合物，目标是推进至临床试验，与 GLP-1 类药物形成互补——GLP-1 虽能减重，却并非人人持久有效，若能从根本上稳住脂肪组织免疫环境，或许能为减重瓶颈期患者提供新出路。

研究中还有一个关键细节：给肥胖小鼠补充抗氧化剂后，定居巨噬细胞 “重启”，胰岛素抵抗改善。这并非鼓励自行服用保健品，毕竟动物实验与人体环境仍有距离，但它仍传递了明确信号：细胞生存环境决定代谢命运，改善线粒体健康不仅是抗衰老口号，更是代谢疾病的破局关键。

这项研究不仅揭示了 SerpinB2/谷胱甘 /线粒体轴调控脂肪定居巨噬细胞存活的全新机制，更提供了代谢疾病干预的新视角。未来，通过靶向 SerpinB2 通路稳住脂肪组织的 “免疫守卫”，或许能让更多肥胖人群避开糖尿病陷阱，为代谢疾病防控开辟一条不依赖持续减重的全新路径。

参考文献：

Vasamsetti, S.B., Sadaf, S., Uddin, M.A. et al. Tissue-resident macrophage survival depends on mitochondrial function regulated by SerpinB2 in chronic inflammation. Nat Commun 17, 1493 (2026). doi:10.1038/s41467-026-69196-4