专家点评 Exp Mol Med | 揭示青光眼发病新机制

我国青光眼患者数量庞大，且发病率随年龄显著增加。长期以来，青光眼被认为是一种局限于眼部的、与眼压相关的神经退行性疾病。然而，越来越多的研究显示，慢性缺氧可能在其发病机制中起核心作用，但全身性氧代谢异常如何影响视网膜神经元尚不明确。

近日，中南大学湘雅医院夏阳教授和夏晓波教授团队在Experimental & Molecular Medicine期刊发表题为Erythropoiesis–Inosine Metabolic Axis Failure Underlying Retinal Neurodegeneration in Glaucoma: Novel Diagnoses and Therapies的研究论文。该研究提出，青光眼不仅是局限于眼部的疾病，而是一种起源于骨髓、以红系肌苷代谢轴失衡为核心的系统性低氧综合征。研究显示，红系造血祖细胞减少，成熟红细胞代谢重编程，通过增强代谢肌苷以维持氧释放能力，但长期累积导致系统性肌苷耗竭，使高能需求造血祖细胞和视网膜神经元暴露于慢性缺氧之下，加速视网膜神经节细胞（RGC）凋亡。

研究团队通过分析 UK Biobank（n = 127,028）大数据集，并在独立临床队列（n = 178）中进行验证，发现青光眼发生前即存在轻度红系生成障碍和成熟红细胞代谢重编程特征。代谢组学分析显示，青光眼患者红细胞糖代谢受损（糖酵解与磷酸戊糖途径下降），同时 2,3-BPG 水平升高以促进氧卸载。该代偿机制在短期内维持组织氧供，但系统性肌苷耗竭最终削弱骨髓红系祖细胞输出，使视网膜微环境长期缺氧。在动物实验中，研究团队构建了小鼠 ENT1 红系敲除模型，成功复现了临床特征：红系生成受限、成熟红细胞氧输送效率下降、视网膜缺氧和 RGC 凋亡。进一步地，外源性肌苷补充可重建红系输出、恢复成熟红细胞氧供并阻止视网膜神经退行性变化。基于这些发现，研究团队还提出了红细胞肌苷代谢为青光眼早期诊断和干预的新靶点，并开发了10种代谢物组成的红细胞肌苷特征组合，用于临床风险预测。

总之，该研究首次将青光眼重构为系统性红系-肌苷轴缺陷导致的低氧性神经退行性疾病，不仅阐明了红系造血、成熟红细胞代谢与视网膜神经元健康的跨器官联系，还为肌苷干预提供了理论依据，为青光眼及其他低氧相关疾病的早期预防与治疗开辟了新思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s12276-026-01654-x

专家点评

王宁利（首都医科大学附属北京同仁医院）

青光眼长期以来被视为一种以眼压升高为核心驱动因素的视神经退行性疾病，但大量临床现象，提示单一眼压理论难以解释疾病的全部病理过程。近年来，视神经慢性缺血缺氧、线粒体功能障碍及系统性代谢异常逐渐被认为是青光眼发生与进展的重要背景，但其上游机制仍缺乏清晰解释。

本研究从全身氧供系统的角度出发，创新性地将青光眼与外周红细胞代谢功能异常直接联系起来，为理解青光眼的系统性病理基础提供了全新视角。研究显示，青光眼患者红细胞不仅数量减少，其代谢功能亦发生深度重塑，导致整体氧输送能力和适配能力下降。尽管红细胞通过增强2,3-BPG生成试图提高氧释放效率，但在持续的代谢受限背景下，这种补偿仍然不足以满足视神经组织对能量和氧气的高需求。这一发现对于解释视网膜神经节细胞在无明显眼压升高情况下持续发生能量耗竭和凋亡，具有高度说服力。研究所提出的“红细胞代谢失衡—系统性氧供不足—视神经局部能量危机”这一病理链条，为青光眼的发生机制提供了一个跨越眼局部与全身代谢的整合模型。

更为重要的是，该研究提示青光眼可能并非单纯的局部眼病，而是全身代谢与血液功能异常在高代谢需求神经组织中的集中体现。这一认识不仅拓展了青光眼的疾病谱系，也为未来从改善氧供、调节红细胞代谢功能等非眼压靶点干预青光眼提供了理论基础，具有重要的临床转化潜力。

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刘兵（解放军总医院第五医学中心）

红细胞数量与功能的变化不仅反映成熟红细胞本身的代谢状态，其根源也可追溯至造血干祖细胞及红系分化调控。在正常生理条件下，红系祖细胞会通过调控细胞体积、血红蛋白装载以及代谢程序，在有限资源下尽可能提高每个红细胞的氧输送效率。本研究发现，青光眼患者中红细胞数量下降，同时成熟红细胞代谢发生显著重塑。在低氧条件下，红细胞通过增强肌苷代谢以提高氧释放能力，这是一种代偿性机制，可短期维持组织供氧。然而，这种代偿会导致系统性肌苷耗竭。肌苷作为红系祖细胞发育的重要代谢因子，其减少可能进一步限制骨髓红系细胞输出，从而在红细胞数量与功能上形成双重影响。这项研究表明，青光眼患者中这一调控状态的异常限制了红系祖细胞的持续输出能力，使高代谢需求的组织，尤其是视神经，率先暴露于氧和能量受限的环境。此外，本研究通过大规模人群数据和临床队列验证了红细胞代谢异常的普遍性。结合红细胞数量、代谢特征以及肌苷代谢状态，研究提出了红系功能与视网膜神经元健康之间的直接联系，为理解青光眼发病机制提供了全新视角。

总体而言，本研究揭示的青光眼患者红细胞数量轻度下降及红细胞代谢显著重塑的组合特征，从造血角度看，极可能反映了红系生成过程中的质量—数量权衡失衡。该研究为理解青光眼中红系造血异常及其对视神经氧供的影响提供了重要科学依据，并提示肌苷代谢可能成为干预红系功能和改善视网膜低氧状态的潜在策略。这一机制的揭示，不仅拓展了对青光眼系统性病理的理解，也为未来从红系代谢调控角度探索疾病早期诊断与干预提供理论基础。

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石莉红（中国医学科学院血液病医院）

慢性缺氧是多种系统性疾病的重要病理基础，而红细胞作为机体氧运输与缺氧应答的核心执行单元，其功能状态直接决定了组织层面的氧供效率与代谢稳态。然而，既往研究多聚焦于红细胞数量变化或血红蛋白水平，对慢性疾病背景下红细胞“功能性重塑”的认识仍然不足，尤其缺乏对其代谢适应模式及其代偿极限的系统阐释。

该研究以青光眼这一典型的慢性低灌注、低氧相关神经退行性疾病为切入点，系统揭示了患者红细胞在长期氧供压力下发生的代谢重编程特征，具有重要的理论创新价值。研究通过无偏代谢组学分析发现，青光眼患者红细胞存在显著的葡萄糖代谢受损，表现为糖酵解及磷酸戊糖途径（PPP）活性下降，而与此同时，2,3-BPG合成通路被明显增强。这一代谢组合高度符合缺氧条件下“提高氧释放能力”的生理需求。

尤为重要的是，研究进一步提出并验证了多个关键新概念：红细胞通过增强肌苷分解代谢，作为葡萄糖代谢受限条件下的替代碳源，以维持自身能量稳态并支持2,3-BPG生成。这一发现突破了传统将糖酵解途径作为红细胞单一能量代谢的认知框架，揭示了红细胞在慢性缺氧环境中具备更强的代谢可塑性。研究同样清晰地指出了一种代谢资源竞争的病理机制：红细胞代谢重塑导致红细胞与视网膜神经节细胞等竞争肌苷，在损伤视网膜神经节细胞的同时，其代偿性代谢增强又不足以完全抵消氧供不足的状态,导致视网膜神经节细胞损伤和组织层面持续处于亚临床缺氧状态。外源性肌苷不仅能回复红细胞的生成和功能，还可以直接支持神经节细胞的能量代谢与存活，从而在多层面阻断疾病进程。

总体而言，该研究将红细胞从“被动携氧者”重新定义为“主动参与缺氧适应与失败的代谢调节单元”。研究不仅为青光眼的系统化诊断与代谢干预治疗提供了全新靶点，而且揭示了红细胞作为机体代谢调控的积极参与者参与疾病的发生发展。为理解其他慢性缺氧相关疾病中红细胞功能失衡与疾病进展和干预提供了新的范式和思路，对高原医学、心脑血管疾病及神经退行性疾病研究均具有重要启示意义。

制版人：十一

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