新突破！他们用一管血，为晚期肿瘤患者带来希望

【来源：光明日报】

都说治病要“对症下药”，可很多抗癌药在体内却像“天女散花”。一针药水打进血管，药物随着血液跑遍全身，但真正能到达肿瘤病灶、发挥作用的剂量，少得可怜。更棘手的是，超过90%的晚期实体瘤患者，会对经典的PD1/PDL1免疫疗法产生耐药，陷入 “无药可医”的绝境。

西湖大学未来产业研究中心高晓飞课题组，从人体最普通的一管血里，找到了破局之匙。他们联合浙江省人民医院和浙江大学课题组，让红细胞化身为精准的抗癌“快递员”，研发出全球首个红细胞—抗体偶联药物，名为αPD1-Ery。在对传统免疫治疗耐药的晚期实体瘤患者身上，这款新药不仅安全性良好，甚至让有的患者肿瘤完全缓解，为克服免疫治疗耐药提供了新的研究思路与治疗路径。这项研究成果于2月20日发表于国际学术期刊《自然·癌症》。

这究竟是如何做到的？故事得从那个让人头疼的“耐药”说起。

高晓飞介绍，PD1/PDL1抑制剂曾是抗癌明星，它的原理是解除肿瘤的伪装，让免疫细胞重新攻击肿瘤。可为啥用着用着就没效了？问题往往不是药物失效，而是战场上的“士兵”——能“打仗”的T细胞，已经消耗殆尽了。

那怎么办？得从外面调“新兵”来。

脾脏，人体最大的外周免疫器官，全身三分之一的免疫细胞都驻扎在这里，相当于源源不断产生新T细胞的“军火库”。可肿瘤太狡猾了，它会在脾脏里安插很多“拦路虎”——免疫抑制性髓系细胞。这些“拦路虎”不仅不让新T细胞好好发育，自己还会跑到肿瘤那里，把周边的免疫环境搅成一潭浑水。

因此，研究团队思考——如果能将脾脏里的这些问题精准解决，激活新T细胞，不就能让免疫系统重新发动攻击了吗？

想法很好，但执行起来很难。脾脏有天然的生物屏障，普通药物进不去，就算进去了也待不住。怎么才能把药稳稳当当地送进脾脏，还能持续发挥作用呢？

这时，红细胞登场了。

高晓飞表示，人体里最多的细胞就是红细胞，占了成年人全身细胞总数的70%。以前生物课上只学过它运输氧气，但他们发现，这家伙简直是天生的“药物快递员”。它没有细胞核，改造起来很安全，身体对它有天然的“包容”。它在血管里能存活120天，寿命够长，而且它有一个本能——“归巢”。红细胞在全身循环，平均每20分钟就会穿过一次脾脏。它一趟一趟地往这个“大本营”跑，简直是往免疫中枢定点投递的最佳载体。

高晓飞团队看中了这一点。他们研发出一项温和的技术，像给红细胞系上一个小包裹，把抗PD1的抗体稳稳地连接在红细胞表面的蛋白上，制成了这种叫αPD1-Ery的新药。

当这些改造过的红细胞被回输到病人体内时，神奇的事情发生了。它们随着血液循环，一趟一趟地穿过脾脏。由于脾脏是红细胞老去后的“回收站”，这些带着药物的红细胞会在这里被截留、富集并驻留，随着红细胞在脾脏中与免疫细胞的持续接触，药物也随之在脾脏这一免疫“指挥部”发挥精准调控作用。而且，药物都牢牢地待在红细胞上，不会到处乱跑，减少了对全身的副作用。

在脾脏里，这些药物一边激活和增加那些能打仗的T细胞，让这些新生“士兵”源源不断地奔赴肿瘤战场；一边清除那些捣乱的免疫抑制性髓系细胞，也就是那些“拦路虎”。一来二去，被肿瘤困住的免疫大军，被重新唤醒了。

更鼓舞人心的是，从实验室小鼠，到真正的病人，这项研究完成了一次关键的跨越。研究团队开展了一项小规模的人体临床试验，入组的14位病人，都是对常规PD1治疗已经耐药的晚期实体瘤患者，覆盖了11种不同的肿瘤类型。

效果怎么样？

安全性表现优异。整个治疗过程中，治疗全程未出现3级以上的治疗相关不良反应，为患者带来了安心的治疗体验，无严重副作用的顾虑。

治疗成效显著。这批患者的整体疾病控制率达到了78.6%，也就是说，将近八成的病人用药后病情没有再恶化。客观缓解率达到了42.9%。其中，食管癌患者的疗效尤为突出，参与治疗的3位患者，客观缓解率高达100%，其中1例患者实现肿瘤完全缓解，2例患者达到肿瘤部分缓解。

生存获益可观。在临床中，接受治疗的患者，肿瘤在数月内得到有效控制，中位疾病控制时间达到5.5个月，中位总生存期更是提升至18.8个月，切实为这些原本几乎无药可治的晚期患者，争取到了更长的生存时间。

更贴心的是治疗方式。患者无需住院。高晓飞介绍，患者只需抽100毫升血，在5-6个小时内把红细胞改造成载药的“快递员”，再回输到患者体内即可。不少患者都是坐公交来、坐公交走，大大降低了治疗的繁琐程度。

“这小小的红细胞，潜能远不止于抗癌。基于它的天然靶向递送能力，团队已经开始探索将其用于心血管疾病等领域，让这从一管血里走出的 ‘快递员’，为更多疾病治疗带来新可能。”高晓飞说。

来源：光明日报

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