揭秘 CAR-T 为何对实体瘤束手无策

作为当前免疫治疗领域最受关注的疗法之一，CAR-T细胞疗法备受期待。自2017年获FDA批准上市以来，全球掀起了CAR-T细胞研发的热潮。尽管该疗法已经显著改善了血液系统恶性肿瘤患者的治疗效果，但在实体瘤治疗中仍面临挑战，这主要是由于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制作用。

今天小编给大家带来2025年11月21日陈亮教授团队发表在Advanced Science（IF：14.1）的综述，该文章综述了现有研究中M2型免疫抑制TAMs与CAR-T细胞在肿瘤微环境中的相互作用。研究表明，TAMs可通过分泌细胞因子、免疫检查点分子、代谢产物以及不利的翻译后修饰等方式削弱CAR-T细胞的效应功能。基于这些相互作用，研究者提出了一系列新的概念性治疗策略，以提升CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。本文着重探讨了针对TAM免疫抑制的创新方法，旨在重新审视CAR-T疗法在实体瘤中的应用价值和有效性，从而拓展这一具有广阔前景的治疗策略的适用范围。

CAR-T疗法概述

简单来说，CAR-T细胞疗法通过改造T细胞，使其能够识别并杀伤肿瘤细胞，在血液系统恶性肿瘤中取得了显著疗效，并正在探索用于实体瘤治疗。其成功依赖于CAR-T细胞在血液循环中的持久性和强大免疫反应。

CAR-T发展演变

CAR-T细胞经历了从第一代到第三代的不断优化，引入共刺激信号和双靶向策略，以提升疗效和持久性。最新的SUPRA CARs和体内工程化CAR-T技术进一步增强了特异性、减少脱靶，并为实体瘤治疗提供了新的可能。

实体瘤中的TAMs是什么？

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中大显身手，然而在实体瘤中确屡屡碰壁，是因为实体瘤中的肿瘤相关巨噬细胞在搞鬼。实体瘤的肿瘤微环境复杂，包括密集的细胞外基质、低氧和酸性环境，同时富含免疫抑制性细胞，如TAMs和MDSCs。这些细胞通过分泌抑制性因子和调控免疫细胞功能，削弱CAR-T细胞的效应，助长肿瘤进展。TAMs的表型可随微环境变化而动态调整，强调了针对其免疫抑制作用的治疗策略的重要性。

一、TAMs和CAR-T细胞相互作用机制

介绍了背景，相信读者们对TAMs和CAR-T细胞有了一个初步概念。接下来让我们深入学习这篇综述吧，首先作者从以下三部分介绍了实体瘤中TAMs和CAR-T细胞相互作用机制：1、信号通路与免疫调控；2、影响CAR-T细胞功能的翻译后修饰；3、TAMs与肿瘤微环境中其他细胞的相互作用。

表1. TAMs和CAR-T细胞相互作用机制

1、信号通路与免疫调控

细TAMs与CAR-T细胞之间的相互作用涉及多条复杂的信号通路，包括细胞因子分泌、免疫检查点分子表达以及代谢状态的改变。这些因素共同塑造了免疫抑制性的肿瘤微环境，从而显著削弱CAR-T细胞在实体瘤中的治疗效果。

胞因子分泌：TAMs，尤其是M2型巨噬细胞，通过分泌IL-10、TGF-β和IL-6等细胞因子，抑制CAR-T细胞的增殖和杀伤功能，并促进Tregs扩增。IL-6的持续升高不仅加重免疫抑制，还与CAR-T治疗相关的细胞因子释放综合征密切相关。

代谢改变：TAMs通过调控肿瘤微环境的代谢状态，如诱导低氧、腺苷和乳酸积累，干扰CAR-T细胞的能量代谢。代谢失衡导致CAR-T细胞细胞因子分泌减少、细胞毒性下降，从而削弱抗肿瘤效应。

免疫检查点分子表达：TAMs高表达PD-L1、B7分子及TIM-3相关配体，通过PD-1、CTLA-4和TIM-3通路抑制CAR-T细胞激活。持续的检查点信号最终诱导CAR-T细胞功能衰竭，限制其在实体瘤中的疗效。

TAM来源外泌体的作用：TAMs释放的外泌体可携带免疫抑制性分子和调控性RNA，直接干扰CAR-T细胞信号转导和功能维持。这一机制可能在CAR-T治疗耐受和免疫逃逸中发挥重要作用。

双向串扰：CAR-T细胞可通过分泌IFN-γ等因子短暂激活TAMs的促炎反应，但在免疫抑制性微环境中，该效应难以持续。最终形成的负反馈回路反而进一步限制CAR-T细胞的功能发挥。

图1. TAMs对CAR-T细胞的免疫调节作用

2、影响CAR-T细胞功能的翻译后修饰

TAMs可通过诱导多种翻译后修饰，系统性干扰CAR-T细胞的存活、扩增及杀伤功能。这些修饰改变了CAR-T细胞的信号转导、代谢状态和转录调控，最终导致免疫逃逸和功能衰竭。

磷酸化与信号转导：TAM来源的抑制性信号可重塑CAR-T细胞内的磷酸化网络，削弱TCR及共刺激信号的有效传递。负向调控分子如SHP-1/2和PD-1相关通路的过度激活，显著抑制CAR-T细胞的增殖与细胞毒功能，并加速其耗竭进程。

泛素化与蛋白降解：在肿瘤微环境中，TAMs可通过调控泛素连接酶活性，促进关键功能蛋白的降解。NF-κB及细胞周期相关蛋白的异常降解，会削弱CAR-T细胞的炎症因子分泌能力和持续扩增潜力。

乙酰化与染色质重塑：TAM分泌的细胞因子可诱导CAR-T细胞中HDAC活性增强，使染色质趋向转录抑制状态。由此导致与T细胞激活、分化及代谢相关基因表达下降，进一步加重CAR-T细胞功能障碍。

糖基化与受体信号调控：TAMs可改变CAR-T细胞表面关键受体的糖基化模式，从而影响受体构象及信号强度。PD-1糖基化增强会放大抑制信号，而CD28、IL-2R和IL-7R糖基化异常则削弱CAR-T细胞的激活和存活能力。

S-亚硝基化与免疫抑制：TAM产生的一氧化氮可介导CAR-T细胞蛋白的S-亚硝基化，抑制TCR及NF-κB相关信号通路。同时，线粒体和代谢相关蛋白的修饰会破坏能量供给，加速CAR-T细胞功能衰竭。

图2. TAM通过多种抑制途径介导的CAR-T细胞免疫抑制。

3、TAM与肿瘤微环境中其他细胞的相互作用

TAMs与髓系来源的抑制细胞（MDSCs）共同构成实体瘤中主要的免疫抑制网络，协同限制CAR-T细胞功能。两者分别通过细胞因子信号和代谢紊乱、免疫检查点表达等机制，加重T细胞耗竭，联合靶向可能有助于提升疗效。

TAMs，尤其是M2样巨噬细胞，可通过分泌细胞因子及外泌体维持肿瘤干细胞（CSCs）的干性和治疗耐受性。TAM-CSCs之间形成的正反馈回路，促进肿瘤进展和免疫逃逸，显著削弱CAR-T在实体瘤中的治疗效果。

图3. TAM分泌因子诱导的CAR-T细胞耗竭机制

二、靶向TAM以增强CAR-T疗效的创新治疗策略

既然TAMs通过促进免疫抑制和肿瘤进展，显著削弱CAR-T细胞的治疗效果。那么通过靶向清除或功能重塑TAMs、增强其抗肿瘤活性，有望改善CAR-T细胞的功能。作者接下来介绍了选择性清除M2样TAM，或将其重编程为具有抗肿瘤活性的M1样表型等有几项前景的治疗策略。

靶向清除 M2 型 TAM：研究表明，CAR-T 细胞靶向清除具有免疫抑制特征的 M2 型 TAM，可增强内源性抗肿瘤免疫并提高过继免疫治疗效果。以表达叶酸受体β（FRβ）的 TAM 为靶点进行选择性清除，可显著延缓肿瘤进展并延长生存期，提示 TAM 去除策略可作为 CAR-T 治疗的有益辅助手段。

细胞因子调控：通过调节肿瘤微环境中的细胞因子谱，可诱导 TAM 向 M1 型抗肿瘤表型转化。例如局部增强 IFN-γ 或 GM-CSF 的表达，有助于抑制肿瘤生长。该策略具有潜力，但仍需解决细胞因子持续性表达及炎症失控等问题。

靶向递送系统：基于纳米颗粒的递送系统可实现对 TAM 的精准调控，降低非靶向效应。这类系统可递送靶向 M2 相关基因的 siRNA/shRNA，或抑制 M2 型 TAM 特异通路，从而促进其向 M1 表型转化，但其在肿瘤微环境中的定位效率及长期安全性仍需进一步评估。

代谢重编程：TAM 依赖糖酵解并产生乳酸，是导致肿瘤免疫抑制的重要原因之一。靶向糖酵解关键酶可重塑 TAM 代谢状态，减轻对 CAR-T 细胞的抑制。通过同时调控 TAM 与 CAR-T 的代谢，有望增强 CAR-T 的持久性和抗肿瘤活性，但需注意代谢干预带来的潜在副作用。

表观遗传重编程：表观遗传调控可促使 TAM 从 M2 型向 M1 型转变，从而改善肿瘤微环境。靶向 HDAC 或 DNMT 可能恢复局部免疫平衡并增强 CAR-T 疗效，但其长期稳定性及安全性仍有待深入研究。

信号通路干预：抑制 CSF1R、CCL2/CCR2 轴或 PI3Kγ 信号通路，可减少 M2 型 TAM 的募集或促使其向抗肿瘤表型转化，从而增强抗肿瘤免疫反应。然而，由于 TAM 表型高度可塑，相关药物的临床应用仍面临脱靶效应和疗效不确定性的挑战。

新型 CAR-T 设计：新一代 CAR-T 通过同时靶向肿瘤细胞和 TAM，有效应对肿瘤微环境中的免疫抑制。双靶点、串联或多功能 CAR-T 设计可增强 CAR-T 激活并促进 TAM 清除，部分 CAR-T 还能分泌细胞因子以重塑微环境。尽管疗效前景广阔，但 TAM 可塑性及潜在的非靶向毒性仍需谨慎评估。

三、增强CAR-T疗法的新兴技术

随着多组学技术的日新月异，作者还介绍了增强CAR-T疗法的新兴技术，例如单细胞 RNA 测序和单细胞蛋白组学能够揭示肿瘤微环境中 TAM 的异质性及其对 CAR-T 细胞的抑制作用，识别免疫检查点受体、细胞因子及代谢状态，为 TAM 重编程和改善 CAR-T 疗效提供策略。先进成像技术，如多光子显微镜、共聚焦显微镜，以及 PET 和 MRI，可在体内动态观察 CAR-T 与 TAM 的分布、迁移及功能状态，实现疗效评估和长期追踪。这些技术为理解 CAR-T 在实体瘤中的作用机制、优化治疗方案提供了重要工具。

四、用于研究TAM-CAR-T细胞相互作用的体内模型

体内模型对于研究实体瘤中TAM与CAR-T细胞的相互作用至关重要，可以模拟肿瘤微环境，评估TAM对CAR-T细胞活性、持续性及治疗效果的影响。不同模型各有优势和局限，可用于探索TAM调控CAR-T疗效的机制。

常用的小鼠模型包括同种移植模型，用于观察免疫完整宿主体内的CAR-T反应及TAM清除效果；异种移植模型，可研究人源CAR-T细胞与患者来源TAM的相互作用及抗肿瘤能力；人源化小鼠模型（HIS和BLT）则提供了更完整的人体免疫系统重建平台，适于分析人特异性免疫机制及TAM调控效应。此外，三维肿瘤类器官模型通过体外共培养CAR-T细胞与TAM，能够在可控环境下重现肿瘤结构和细胞多样性，为探索分子机制及评估潜在干预策略提供了有效工具。这些体内与类器官模型的结合，为深入理解TAM在CAR-T治疗中的作用及优化疗法设计提供了坚实基础。

五、CAR-T细胞疗法在实体瘤中的临床转化

CAR-T疗法在实体瘤中的应用面临复杂肿瘤微环境和免疫抑制的挑战，安全性问题主要包括CRS和神经毒性，可通过可诱导安全开关（如iC9自杀基因）进行控制。实体瘤中低氧、密集基质及TAM/MDSC抑制限制CAR-T功能，策略包括改造CAR-T适应低氧、联合TAM清除剂或重塑基质。临床试验显示在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌及胸膜间皮瘤中可行且安全，但仍受抗原异质性和免疫逃逸影响，同时实体瘤CAR-T的生产和监管要求更高。

小编总结：

这篇综述总结了TAMs在实体瘤中对CAR-T疗法耐药的作用机制。通过分泌细胞因子、表达免疫检查点及代谢竞争，TAMs维持了高度免疫抑制的微环境，抑制CAR-T细胞活性。同时，TAM诱导的磷酸化、泛素化、乙酰化和糖基化等翻译后修饰进一步加剧了CAR-T细胞的耗竭与免疫逃逸，降低治疗效果。通过调控肿瘤微环境中的TAMs，例如干预细胞因子信号、代谢重编程以及开发新型CAR-T设计，可显著提升CAR-T在实体瘤中的疗效。单细胞组学和体内成像技术的快速发展为研究这些挑战及优化应对策略提供了新的方法。同时作者还贴心的介绍了几种常用的体内研究模型来用于研究TAM-CAR-T细胞相互作用。

参考文献：Adv Sci (Weinh). 2026 Jan;13(1):e15700. doi: 10.1002/advs.202515700. Epub 2025 Nov 21.

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