浙江理工大学，首篇Nature Catalysis！

铁催化卡宾自由基反应新突破，为绿色合成开辟新路径

在合成化学领域，开发可持续和环境友好的方法一直是科研人员长期追求的目标。过渡金属催化的卡宾转移反应因其能够实现一系列传统方法难以完成的化学转化而成为广泛应用的工具。然而，这类反应通常依赖贵金属催化剂，从经济和环境角度考虑，亟需开发更易获得、成本更低且环境友好的替代催化剂。铁基催化剂因其储量丰富、价格低廉且可能呈现独特的反应活性模式而备受关注，其中铁卟啉配合物具有低毒性、易操作等优势。然而，铁催化剂在卡宾转移反应中的应用范围仍然有限，主要原因在于人们对反应机理，特别是关键活性中间体的结构知之甚少，这严重阻碍了铁配合物在这一领域的发展与应用。

浙江理工大学徐新芳教授、苏州大学张文华研究员和阿姆斯特丹大学Bas de Bruin教授、Andreas W. Ehlers教授合作成功开发了一种铁催化炔基连接重氮化合物的串联反应，可在温和条件下高效合成具有结构多样性和灵活性的碳环分子。通过控制实验和密度泛函理论计算，研究人员首次明确揭示了Fe(II)和Fe(III)卟啉配合物催化的两条不同反应路径，分别涉及卡宾和卡宾自由基中间体。研究团队还通过X射线晶体学确定了关键乙烯基铁卡宾中间体的结构，为理解反应机理提供了确凿证据。此外，多相铁催化剂FeP-CMP的应用展现了卓越的稳定性，即使循环使用十次后仍能保持催化效率。该反应的合成实用性通过简化的一锅法工艺合成多取代芳烃得到了充分证明。相关论文以“Iron-catalysed carbene and carbene radical cascade reactions for the synthesis of carbocyclic molecules”为题，发表在

Nature Catalysis

为实现设计的串联反应，研究团队以炔基连接重氮化合物1a为模型底物，经过大量反应参数筛选，确定了最佳反应条件：使用5.0 mol% Fe3[Fe(p-OMeTPP)Cl]和5.0 mol% NaBArF4，在1,2-二氯乙烷中于25°C氩气气氛下反应24小时，目标碳环产物2a的收率达到80%（图2a）。对照实验显示，没有Fe3或NaBArF4时反应无法进行，而FeCl3或FeCl2在此条件下也无效。NaBArF4的作用可能是取代氯离子作为非配位抗衡离子，从而增加金属的正电荷，使铁催化剂更具亲电性。由Fe3与铁粉原位生成的Fe(II)卟啉配合物在优化条件下也能以51%的收率得到产物2a。研究表明，含富电子卟啉体系的铁配合物表现出更高的催化效率。

图1 | 铁卟啉催化炔基连接重氮化合物的卡宾/炔烃复分解串联反应设计 a. 过渡金属催化卡宾转移反应的传统应用。b. 铁催化卡宾转移反应的典型转化。c. 铁卟啉催化的卡宾/炔烃复分解(CAM)过程及合成应用设想。d. 涉及卡宾或卡宾自由基中间体的两种不同反应路径的假设机制。

图2 | 反应条件评估 a. 偏离标准条件所取得的结果。最优反应条件如下：重氮化合物1a (0.1 mmol)，催化剂(5.0 mol%)和NaBArF₄ (5.0 mol%)溶于1.0 mL DCE，在25°C下反应24小时。给出的产率为分离产率。Fe3 (5.0 mol%) + 铁粉(10 mol%)。反应在70°C下于DCM和MeOH (9:1)混合溶剂中进行6小时。b. 所用催化剂和添加剂NaBArF₄的结构。

在最优条件下，研究团队评估了该铁卟啉催化串联转化的底物适用范围（图3）。含有不同位置电子中性、给电子和吸电子基团的芳香环底物均能顺利反应，以良好到高产率得到相应产物2a-2k。邻位取代底物因位阻效应产率中等。1-萘基、3-噻吩基和烷基取代的底物也能兼容，以55-70%的产率得到目标产物。烯烃部分连接的芳香环上的取代对反应效率影响很小，所有测试底物均以>72%的产率成功转化。通过X射线晶体学确定了产物2g的结构。此外，该Fe(III)催化串联反应还可扩展至苄基Csp³-H键烷基化反应，将末端烯丙基Csp³-H单元替换为苄基Csp³-H单元后，底物3a可在90°C下以82%的产率转化为产物4a。多种取代的底物均能以64-89%的良好到高产率得到目标产物4a-4q。

图3 | 底物范围 a. 烯丙基Csp³-H键插入条件：将苯乙烯基重氮乙酸酯1 (0.1 mmol)的DCE溶液(1.0 ml)加入到含有[Fe(p-OMeTPP)Cl] (Fe3, 5.0 mol%, 4.1 mg)和NaBArF₄ (5.0 mol%, 4.4 mg)的DCE (0.5 ml)混合物中，在氩气氛围下于25°C持续3.5小时，然后将所得混合物再搅拌20小时。b. 苄基Csp³-H键插入条件：重氮乙酸酯3 (0.1 mmol), [Fe(p-OMeTPP)Cl] (Fe3, 10 mol%, 8.2 mg)和4-Å分子筛(MS, 100 mg)在DCE (2.0 ml)中，于氩气氛围下90°C反应12小时。粉色表示第一个卡宾中心；黄色表示第二个卡宾中心；蓝色表示发生C-H插入的碳原子。

为展示该方法的合成实用性，研究团队进行了放大实验（图4）。在2.0 mmol规模下，产物2a和4a分别以72%和77%的产率获得。鉴于多取代芳香结构是天然产物和生物活性分子的关键结构单元，研究人员建立了温和条件下用DDQ作为氧化剂对所得碳环产物进行氧化芳构化的方法，以86-95%的产率得到异苯并呋喃酮化合物5和6。更重要的是，这些芳构化产物可以通过一锅法直接从相应的重氮化合物以良好产率获得。

图4 | 合成应用与一锅法过程 a. 2a和4a的放大合成。b. 通过氧化芳构化合成多取代芳烃。c. 通过一锅法操作合成芳构化产物。

尽管有效，但该均相催化方法的TON和TOF值较低。为解决这一局限性，研究团队采用参考文献方法制备了聚合物催化剂FeP-CMP（图5）。这种铁卟啉聚合物含有与单核均相催化剂几乎相同的Fe(Por)活性位点，预期遵循与均相催化剂Fe3相同或非常相似的路径。值得注意的是，FeP-CMP对烯丙基C-H键插入和苄基C-H键插入反应均表现出高催化能力，TON值分别达到1,700和1,820，TOF分别为110 h⁻¹和303 h⁻¹，且循环使用十次后仍能保持催化效率。

图5 | 多相催化与TON研究 a. FeP-CMP催化的烯丙基C-H键插入反应TON研究。b. FeP-CMP催化的苄基C-H键插入反应TON研究。

为阐明均相铁催化串联反应的机理，研究团队进行了一系列控制实验（图6）。当使用自由基捕获剂TEMPO时，Fe(III)卟啉配合物Fe3催化的反应未观察到目标产物2a，而在Fe5与铁粉组合作为催化条件下，2a以53%的产率形成，这表明Fe(III)和Fe(II)卟啉配合物均可催化该反应，且遵循不同反应路径。竞争性分子间环丙烷化反应研究表明，Fe(III)和Fe(II)体系表现出不同的反应结果，暗示Fe(II)体系可能涉及自由基路径。令人欣喜的是，当用1当量Fe5和2当量铁粉处理底物1a时，铁卡宾中间体Int IIa以58%的产率形成，并在70°C加热6小时后以87%的产率转化为最终产物2a。分离得到的关键铁卡宾中间体Int IIa通过¹H NMR、¹³C NMR和X射线晶体学分析确认为CAM过程衍生的乙烯基金属卡宾中间体（图6f,g）。

图6 | 控制实验 a. 在TEMPO存在下的自由基抑制实验。b. 重氮化合物3r与(Z)-烯烃7在Fe3存在下的环丙烷化反应。c. 重氮化合物3s与富电子或缺电子烯烃在Fe(III)/Fe(II)催化体系下的环丙烷化反应。d. Fe(II)催化合成2a的转化中关键中间体IntIIa的观察与分离。e. Fe(II)催化条件下2的合成。f. 铁卡宾(Fe-C)中间体IntIIa的¹³C NMR信号。g. IntIIa的X射线晶体结构及其涉及Fe的相关键长(单位：Å)。RSM，回收的起始原料。

DFT计算进一步阐明了Fe(III)和Fe(II)卟啉催化路径的细节（图7）。计算结果表明，对于Fe(II)体系，卡宾配合物II'几乎没有多参考特征，最好描述为Fe(II)的经典Fischer型卡宾配合物。而对于Fe(III)体系，卡宾II的电子结构明显带有配体自由基特征，可视为离域的卡宾自由基配合物，单电子离域在卡宾配体π体系上，与形式上的Fe(IV)中心的d轨道以反铁磁耦合方式相互作用，形成整体双重态。这种Fe(IV)-卡宾自由基配合物促进了氢原子转移过程，导致Fe(III)体系的反应活性高于Fe(II)体系，与实验观察一致。

图7 | DFT计算 a. Fe-Por模型体系(R=H)在B3-LYP/SDD//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理论水平下还原态卡宾体系的反应路径。b. Fe-Por模型体系(R=H, L=Cl)在B3-LYP/SDD//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理论水平下Fe(III)卟啉体系的反应路径，以及脱卤体系(L=□)在B3-LYP/def2SVP//gd3-smd-OPBE/def2TZVP理论水平下的反应路径。c. 乙烯基Fe(IV)卡宾II的自旋密度分布(等值面值0.004 a.u.)。d. 过渡态TS3的自旋密度分布(等值面值0.004 a.u.)。a.u.，任意单位。

总结与展望

综上所述，该研究成功开发了铁卟啉催化的串联反应，通过苄基和烯丙基Csp³-H键官能化终止反应，为在温和条件下合成具有结构多样性和灵活性的碳环分子提供了快速高效的方案。控制实验和DFT计算明确揭示了Fe(II)和Fe(III)配合物催化的两条不同反应路径。令人关注且反直觉的是，CASSCF数据显示共轭卡宾配合物II最好描述为离域的Fe(IV)-卡宾自由基配合物，具有配体和Fe中心未配对电子之间的反铁磁耦合，而Fe(II)类似物II'则最好描述为Fe(II)的经典Fischer型卡宾配合物。通过采用多相铁催化剂FeP-CMP，该反应可在10 mmol规模上进行合成，TON高达1,820，TOF高达303 h⁻¹。通过对所得产物进行氧化或简化的一锅法工艺合成多取代芳烃，进一步增强了该反应的合成实用性和价值。这项研究不仅通过形式上的卡宾/炔烃复分解过程扩展了铁催化卡宾转移反应领域，还为其机理方面提供了确凿证据。值得注意的是，关键的给体-给体型乙烯基铁卡宾中间体已被分离并通过X射线晶体学分析表征。基于这些详细的机理见解，可以预见铁促进的卡宾转移反应在不久的将来将有更广阔的应用前景。