上海
编者按：KRAS为癌症中常见的突变基因之一。自40多年前被发现以来，该靶点始终被药物研发领域关注。随着多款KRAS靶向疗法相继获批，针对KRAS抑制剂的研发持续升温，相关创新路径也不断拓展。比如，通过公开渠道梳理，当前全球范围内有上百款以KRAS为靶点的新药管线正处于临床研究阶段。日前，
Cancer Cell围绕KRAS抑制剂在癌症治疗中的开发前景发表综述文章。本文即基于该综述内容，并结合公开资料梳理KRAS抑制剂的研发趋势。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速包括癌症靶向疗法在内的各类创新疗法的研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给全球病患。
在所有肿瘤驱动基因中，RAS家族是突变频率高、影响范围极广的一类。其中，
KRAS突变尤为常见。过去数十年，KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。但近年来随着研发的突破，多款KRAS G12C抑制剂成功获批上市，在临床层面验证了靶向KRAS的可行性，并为整个RAS靶向新药研发领域打开了新的突破口。
然而，随着这一里程碑进展而来的，是疗效持续性方面的挑战——部分患者在治疗初期应答有限，即便获得初步获益，患者也往往在不久后出现疾病进展和耐药。
研究表明，KRAS抑制剂的耐药机制呈现高度多样化。一方面，肿瘤可通过KRAS本身的继发性变异进行逃逸；另一方面，其也可能绕开KRAS，通过激活其他RAS家族成员或下游信号通路继续生长。另外，一些患者并未出现明确的基因层面改变，而是通过“非基因机制”获得耐药，如信号反馈重编程或细胞状态转变等，使得耐药机制更加复杂。
下一代KRAS抑制剂研发积极推进
针对耐药性挑战，产业界正在加速推进下一代KRAS抑制剂研发。比如，RAS（ON）G12C选择性抑制剂elironrasib已经显示出积极的初步疗效。可同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520也于今年初公布积极结果。
KRAS G12C突变类型在全部
KRAS突变中仅占约3%，这意味着，绝大多数
KRAS驱动型肿瘤患者仍无法从现有药物中获益。这一现实促使产业界将研发重点逐步拓展至更为常见的突变类型，如G12D和G12V。
然而，针对其他
KRAS突变类型的抑制剂开发，并非简单更换靶点即可实现。不同
KRAS突变在结构特征和生化属性上存在本质差异，使得药物设计面临更复杂的挑战。
KRAS G12C之所以能够率先实现药物化突破，关键在于其仍保留一定的GTP水解能力，能够在GTP结合的ON状态与GDP结合的OFF状态之间实现循环。这一特性使得药物可以在KRAS处于OFF状态时，与突变引入的半胱氨酸形成共价结合。
相比之下，KRAS G12D因电荷属性和构象特征，显著降低了GTP水解能力，使蛋白长期维持在激活状态，且缺乏可用于共价结合的反应性基团，使既往以OFF状态为靶点的抑制策略难以起效。KRAS G12V则因引入体积较大的疏水侧链，在关键结构区域产生更强的空间位阻与构象刚性，同样显著偏向ON状态，进一步加大了小分子结合的难度。
这些差异表明，针对不同KRAS突变类型的药物研发，必须在构象选择（ON或OFF）、结合方式以及分子设计逻辑上采取差异化策略。
在此背景下，KRAS G12D抑制剂的研发备受关注。其中，RAS（ON）G12D选择性抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）为进展较快的候选药物之一，其还于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗特定
KRAS G12D突变NSCLC成人患者。另一方面，产业界也在探索非传统路径靶向KRAS G12D，例如KRAS G12D靶向蛋白降解剂ASP3082，该产品的1期试验正在进行。
针对KRAS G12V的研发也在持续推进。比如，非共价三元复合体抑制剂RMC-5127，其可选择性靶向处于活性构象的KRAS G12V突变蛋白。
除针对特定KRAS突变类型外，产业界亦在开发泛RAS抑制剂，可同时靶向KRAS、NRAS和HRAS突变型及野生型蛋白，在患者覆盖面方面具有显著潜力。由于临床耐药往往通过野生型RAS同工型的代偿性激活实现，泛RAS抑制策略在机制层面或更有助于阻断适应性逃逸通路。当然，同时抑制多种RAS蛋白所带来的潜在安全性问题仍需进一步验证。
另一种路径为KRAS同工型选择性抑制剂。这类抑制剂旨在覆盖多种
KRAS突变及野生型KRAS，同时避免作用于NRAS和HRAS。理论上，该策略可覆盖约90%的临床
RAS突变类型。研究表明，正常细胞中不同RAS同工型之间存在一定程度的功能补偿，故选择性抑制KRAS可能带来更优的安全窗口。但与此同时，肿瘤可能通过NRAS或HRAS信号补偿实现逃逸，因此潜在的耐药风险也可能发生。值得注意的是，纯OFF状态抑制剂在部分长期处于GTP激活状态的
KRAS突变中活性有限，因此新一代KRAS同工型选择性抑制剂正尝试同时作用于ON与OFF状态，以进一步拓展潜在适应人群。
除了上述策略，联合治疗策略被认为有望充分释放KRAS抑制剂的潜力。通过同时抑制上游信号、下游通路或关键调控节点，有望延缓KRAS抑制剂耐药的发生。基于此，产业界正在探索基于KRAS靶向治疗的相关组合方案。
综上所述，KRAS靶向治疗已实现从概念验证到体系化拓展的重要跨越。尽管包括耐药挑战仍然存在，但这反而推动了科学界更深入理解KRAS生物学，进而促使治疗策略不断优化，从单一突变走向多突变覆盖，从单一机制拓展至多路径协同干预。对于患者而言，这意味着未来有望获得更广泛、更持久的治疗选择。
一体化平台赋能癌症新药开发
长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
在早期研发阶段，药明康德可助力癌症靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种癌症脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。
在后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径，显著降低了合作伙伴的开发周期，提高了研发效率。例如，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面、专业、系统的生物分析解决方案，助力合作伙伴的药物成功申报IND、NDA和BLA。该平台还能为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究。
KRAS抑制剂的研发突破是过去数十年间人类攻坚癌症的典型代表之一。在此，我们向所有改变癌症治疗的英雄们致敬！药明康德也期待与业界的各位同仁一道携手共进，助力合作伙伴包括癌症新药在内的各类新药研发，早日造福更多患者！
参考资料：
[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.
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