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植入式柔性电子揭示人类胰岛细胞电成熟机制

从干细胞分化得到的人源胰岛类器官，被认为是糖尿病治疗和药物筛选的关键突破口。然而，一个长期困扰领域的难题始终没有解决——这些体外构建的“人造胰岛”功能不够成熟。它们对葡萄糖的响应精度不足，激素分泌动力学不够稳定，难以真正模拟成人胰岛的状态。究竟是α与β细胞之间缺乏协调，还是单个细胞本身成熟度存在差异？更关键的是，我们一直缺乏一种技术，能够在完整三维组织内部、长期、单细胞分辨率地追踪它们的电活动演变过程。

今日，哈佛大学刘嘉教授团队联合宾夕法尼亚大学Juan R. Alvarez-Dominguez教授共同将可拉伸、组织级柔性的网状纳米电子器件直接植入干细胞来源的胰腺类器官内部，构建出“赛博胰腺类器官”（cyborg pancreatic organoids），实现了数月尺度的单细胞电生理监测，并结合原位电测序与单细胞转录组分析，首次系统揭示了人类胰岛细胞电成熟的动态规律。这项工作为构建真正功能成熟的人源胰岛提供了关键技术平台。相关成果以“Implanted flexible electronics reveal principles of human islet cell electrical maturation”为题发表在《Science》上，Qiang Li、Ren Liu、Zuwan Lin、Xinhe Zhang和Wenbo Wang为共同第一作者。

刘嘉 在纳米电子学和生物电子学领域拥有超 15 年研究经验，他本科就读于复旦大学化学系，师从赵东元院士。在哈佛大学师从 Charles M. Lieber 教授完成博士研究，期间主要进行纳米电子器件应用于脑机接口的研究。随后，在斯坦福大学鲍哲南教授以及 Karl Deisseroth 教授实验室从事博士后研究，这一时期更多专注柔性电子器件以及基因工程在神经科学领域的应用研究。2019 年，刘嘉回到哈佛大学并担任助理教授。2021 年， 刘嘉 与其学生 Paul Le Floch 博士，以及 Tianyang Ye 博士联合创办 Axoft Inc.。神经技术公司Axoft Inc. 推出并宣布其脑机接口（BMI）产品已获得 FDA 突破性设备许可，以更好地治疗神经系统疾病。同时， 该公司还完成了 800 万美元（约5752万人民币）的种子轮融资。

赛博胰腺类器官的构建与单细胞电信号捕获

研究团队将可拉伸网状纳米电子器件与干细胞来源的胰腺细胞共同培养，在基质胶支撑下进行三维自组装（图1A）。随着间充质干细胞参与组织重塑，电子网格被自然“包裹”进类器官内部，实现真正的三维嵌入式结构。图1B的三维荧光成像清楚显示，电子互连结构在类器官内部均匀分布，并与表达胰岛素（INS）或胰高血糖素（GCG）的细胞紧密接触。这一步非常关键——它证明电极记录到的是功能细胞信号，而不是表面噪声。更重要的是，图1C–E的单细胞RNA测序分析表明，植入电子器件并未改变细胞组成。SC-α、SC-β以及其他内外分泌细胞比例与对照组一致，基因表达模式高度重叠。也就是说，这个“赛博化”过程本身是温和且生物相容的。随后图1F和图1G展示了电信号分选流程。通过300–3000 Hz带通滤波提取动作电位尖峰，再根据波形特征进行聚类，将同一电极上的多细胞信号拆分成单细胞级别的放电序列。原本混杂的电信号，被成功分离为一个个“独立细胞声音”。

图1：柔性网状纳米电子器件嵌入胰腺类器官并实现单细胞电信号分选

α与β细胞的电活动身份确认

图2进入功能验证阶段。根据经典生理学规律，α细胞在低糖（2.8 mM）条件下更活跃，而β细胞在高糖（20 mM）条件下放电增强。图2C显示，一类细胞在低糖条件下放电频率高，升糖后显著下降，同时胰高血糖素分泌量同步降低；图2D则呈现相反趋势——高糖下放电频率显著提高，胰岛素分泌同步增强。电活动变化与ELISA检测到的激素分泌量高度一致。这意味着研究团队不仅“看见了电”，而且电信号真实反映了分泌功能。进一步通过托布他胺（KATP抑制剂）、福斯可林以及TTX等药理干预实验，α、β细胞分别表现出符合经典机制的特异响应。这一步，相当于为电信号定义细胞身份提供了功能层面的铁证。

图2：α样与β样细胞在低糖/高糖条件下的电活动与激素分泌验证

电活动与转录状态一一对应

电信号是功能表现，但背后对应什么基因状态？图3给出了答案。研究团队在完成电记录后，进行“原位电测序”（in situ electro-sequencing），通过电子条形码定位电极位置，再进行空间转录组分析（图3A）。图3E显示，记录到α样电活动的电极区域，细胞主要表达GCG；记录β样电活动的区域则富集INS表达。图3F和图3G进一步表明，电定义的细胞类型与转录定义高度匹配。这意味着，电生理状态与分子身份实现了真正的空间对齐。功能与基因表达第一次在同一三维组织中完成整合。

图3：原位电测序实现电活动与单细胞转录状态空间对齐

成熟不是数量变化，而是功能增强

图4是这项研究最核心的发现之一。研究团队在第2至第7周持续追踪同一批类器官。结果发现，α和β细胞并非单一电状态，而是可分为低基础放电与高基础放电两类（α1/α2、β1/β2）（图4C、图4D）。随着培养时间延长，两类细胞在刺激条件下的放电频率均显著上升（图4E、图4F），但比例并未发生显著改变。这说明成熟并不是“新成熟细胞增加”，而是原有细胞电响应能力逐渐增强。图4G–J的伪时序分析揭示，成熟过程中核糖体生成、囊泡运输、溶酶体功能及能量代谢相关通路逐步上调。电活动增强，背后是代谢与分泌网络的同步优化。成熟，是一个功能强化过程，而非简单结构变化。

图4：长期培养中α、β细胞电活动增强及成熟轨迹分析

昼夜节律重塑电活动与分泌节律

最后，图5把故事推向高潮。研究团队引入24小时葡萄糖/福斯可林“冲击-恢复”代谢循环，模拟昼夜节律（图5A）。结果令人惊讶——经过4天节律训练后，α与β细胞放电频率出现明显的24小时振荡（图5D、图5E），并与胰高血糖素和胰岛素分泌节律同步（图5F、图5G）。相比之下，未节律化样本电活动逐渐衰减。更进一步，图5H显示动作电位波形本身也呈现时间依赖变化，说明昼夜节律不仅改变放电频率，还调控细胞膜电特性。转录组分析（图5I、图5J）发现电压门控Na⁺、K⁺、Ca²⁺通道基因显著上调，细胞间连接分子增强。节律训练重塑了离子通道表达与细胞通信网络。电成熟，竟然是可以被“训练”出来的。

图5：昼夜代谢节律诱导的电活动振荡与基因调控机制

小结

这项研究首次在完整三维胰腺类器官中，实现了长期、单细胞分辨率的电活动追踪，并将其与转录状态、昼夜节律及外源刺激调控深度整合。结果表明，胰岛成熟是一个电活动与代谢网络协同优化的过程，昼夜节律在其中发挥关键同步作用，而电刺激则提供了主动增强功能的可能。赛博胰腺类器官平台，不仅为理解人类胰岛电成熟机制提供了系统工具，也为未来构建可调谐、可移植的功能性人源胰岛打开了新路径，有望加速糖尿病再生治疗和药物筛选的进程。