Cell Metab | 王迪/丁克峰团队揭示禁食16小时为免疫治疗增敏提供精准代谢窗口

以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已深刻改写了免疫治疗的临床版图。然而，多数病人总体响应率仍不理想，能够持久获益的患者比例有限。当前的增效策略大多沿循"药物加法"的逻辑——联合化疗、靶向治疗或多免疫药物组合，但伴随而来的毒性累积与经济负担，日益制约着这些方案的临床普适性。在此背景下，一个关键的科学问题随之浮现：能否绕开"药物加法"的传统路径，仅通过调控机体自身的代谢状态，开发一种临床可操作、无需增加用药负担的免疫治疗增敏策略？

2026年2月19日，浙江大学王迪教授及丁克峰教授团队在Cell Metabolism发表题为A 16-hour fasting optimizes cancer immunotherapy in mice and humans的研究论文，为上述设想提供了直接的实验与临床证据。该研究提出了一种"减法增效"策略：仅在免疫治疗给药前实施一次16小时的短期禁食，即可在小鼠肿瘤模型及人类患者中显著增强ICB的抗肿瘤效应。与既往研究中常采用的48小时甚至更长时间禁食不同，16小时禁食高度契合大众熟知的"16:8"限时进食模式，大幅降低了患者的生理负担与执行门槛。机制研究表明，这一短暂的时间窗干预足以诱导肿瘤细胞暴露特定的代谢脆弱性，在不增加任何额外药物的前提下有效提升免疫治疗疗效。

肿瘤微环境的“代谢掠夺”：营养竞争驱动免疫耗竭的深层瓶颈

免疫治疗疗效受限的关键瓶颈之一，根植于肿瘤微环境（TME）中高度失衡的代谢竞争格局。肿瘤细胞通过上调营养转运体与代谢酶系统，竞争性摄取微环境中的葡萄糖、氨基酸等关键营养底物，致使浸润的CD8⁺ T细胞长期处于营养匮乏状态，逐步丧失效应功能并加速向耗竭表型分化。然而，由于肿瘤细胞与免疫细胞在能量代谢通路上存在高度重叠，传统的长周期禁食或非选择性营养限制往往在抑制肿瘤代谢的同时，也显著削弱T细胞的增殖与效应能力，甚至可能加剧恶病质等临床风险。本研究跳出了"全局性营养剥夺"这一粗放思路，转而从代谢干预的时间维度切入，试图在肿瘤与免疫细胞的代谢竞争中精准捕捉一个差异化的动态窗口——在这个窗口中，肿瘤细胞率先暴露代谢脆弱性，而T细胞则获得功能重塑的代谢契机。

代谢应激下的"生存权衡"：禁食精准暴露肿瘤细胞的代谢脆弱性

通过系统筛选不同禁食时长的抗肿瘤能力，研究团队发现禁食的增效作用并非与时长呈线性正相关：16小时的短期禁食已足以触发肿瘤细胞的代谢应激响应，同时避免对宿主整体免疫功能造成显著损伤。借助肿瘤间质液代谢组学与单细胞分析的联合解析，研究团队进一步揭示，16小时短期禁食的增效逻辑并非简单的"饥饿疗法"，而是巧妙利用了肿瘤细胞在营养应激下的适应性代谢重编程。

面对急性营养剥夺，肿瘤细胞的代谢网络发生适应性重构，将有限的代谢资源优先分配于维系核心生存通路：保障谷氨酰胺（Gln）的持续摄取以支撑三羧酸循环与应对氧化应激，同时主动下调异亮氨酸（Ile）的转运，甚至将其外排至细胞外微环境。这种选择性的"代谢取舍"在肿瘤细胞的营养屏障中打开了一个可被免疫系统利用的缺口——原本被肿瘤垄断的代谢资源格局发生重新分配，为微环境中的T细胞提供了关键的代谢底物支持。下游分析进一步揭示，肿瘤细胞主动释放的异亮氨酸，恰恰构成了驱动CD8⁺ T细胞效应功能重建的关键代谢底物。异亮氨酸经降解生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），不仅为三羧酸循环直接补充底物，还通过驱动组蛋白乙酰化修饰，重新激活IFN-γ、Granzyme B等关键效应分子的转录程序，从而有效增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤效应。

从基础发现到临床验证：前瞻性队列确认代谢干预的转化可行性

在阐明短期禁食增敏免疫治疗的分子机制后，研究团队在一项针对结直肠癌患者的前瞻性临床队列中设置了短期禁食联合ICB治疗组。单细胞转录组测序分析显示，禁食联合治疗组中终末分化效应记忆T细胞（Temra）呈现显著的克隆扩增，提示短期禁食干预在人体中同样能够有效增强抗肿瘤免疫应答，与小鼠模型中的分子机制形成跨物种验证。目前，研究团队正在筹划更大规模的多中心临床试验，旨在进一步明确最优禁食方案的适用人群与获益边界，推动这一契合生理节律的精准代谢干预手段走向标准化临床实践，为更广泛的肿瘤患者群体提供高效、低负担的免疫治疗增效路径。

浙江大学医学院附属第二医院大肠外科陈晟为本文第一作者，浙江大学基础医学院免疫学系胡天翼、杨益栋博士研究生、浙江大学医学院附属第二医院朱凯翔特聘研究员、刘月副主任医师为本文共同第一作者，浙大二院丁克峰教授与王迪教授为本文共同通讯作者。本研究得到了浙江大学附属妇产科医院钱俊斌教授的大力支持。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00014-8

制版人： 十一

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