GLP-1类药物与癌症的关联研究，这些新发现值得关注

摘要：GLP-1类药物因降糖、减肥的核心功效被广泛应用，而《Nature Cancer》的最新研究发现，这类药物还可能通过减重依赖和非依赖机制影响癌症发生发展。研究梳理了2型糖尿病、肥胖与癌症的关联，解析了GLP-1类药物的作用机制，结合临床与临床前数据探讨其对不同肿瘤的影响，同时指出当前研究的局限性与未来探索方向，为GLP-1类药物在癌症防治中的应用提供了新视角。

代谢疾病，竟是癌症的“推手”

2型糖尿病和肥胖早已被证实是癌症发生的危险因素，这两种代谢疾病会营造出促肿瘤的体内环境。高胰岛素血症、高瘦素低脂联素的脂联素紊乱，再加上慢性低度炎症，会直接推动细胞异常增殖，让肿瘤更易发生发展。胰岛素会像生长因子一样促进肿瘤生长，而肥胖则通过升高生长因子、改变肿瘤微环境，让结直肠、子宫等十余种肥胖相关癌症的发病风险飙升，减重手术或生活方式干预实现减重后，这类癌症的发病风险会明显降低。

GLP-1类药物，降糖减肥之外的潜力

GLP-1类药物是目前降糖、减肥的主流药物，代表药物有司美格鲁肽、替尔泊肽等，这类药物通过激活GLP-1R甚至GIPR，实现胰岛素分泌调节、食欲抑制等效果。除了核心的降糖减肥作用，这类药物还能改善胰岛素抵抗、降低全身炎症水平，甚至减少心血管疾病、慢性肾病的发病风险。而体重下降会直接减少脂肪细胞数量，恢复脂联素等分泌平衡，从根源上削弱促肿瘤的体内环境，这也让研究者开始关注其在癌症领域的潜在作用。

GLP-1R/GIPR，在肿瘤中藏着复杂表达

GLP-1R和GIPR在人体多种肿瘤中存在不同程度的表达，这也是这类药物能直接作用于肿瘤的基础（图1）。GLP-1R在脑肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤中能检测到表达，而GIPR的表达范围更广，在胃癌、胰腺癌、肠道肿瘤中表达更显著。不过这类受体的检测存在技术难点，抗体的特异性不足，再加上临床前研究的药物剂量常高于人体使用剂量，让受体表达与肿瘤的关联研究仍有不少模糊地带。

图1 GLP-1和GIP通过直接和间接机制调控β细胞、脂肪细胞和肿瘤生物学

不同肿瘤中GLP-1R的表达还与患者预后相关，乳腺癌、肾癌等肿瘤中高表达GLP-1R的患者生存率更高，但受体在肿瘤内的细胞定位仍不明确，也无法确定检测到的mRNA是否能翻译为有功能的受体，这也让相关研究结果的解读需要更谨慎。

临床与实验数据，解锁GLP-1对癌症的影响

临床真实世界研究显示，使用GLP-1类药物的2型糖尿病、肥胖患者，多种癌症的发病风险出现下降（图2）。结直肠癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等肿瘤的发病风险均有不同程度降低，胰腺癌、前列腺癌的发病风险也呈现下降趋势，不过甲状腺癌的相关研究结果存在争议，部分研究显示风险略有升高，但多与检测偏倚相关，且未排除其他混杂因素。

图2 人体肿瘤中GLP-1R和GIPR的表达及GLP-1药物对癌症发病风险的影响

临床前实验也验证了GLP-1类药物的抑瘤潜力，这类药物能抑制肿瘤细胞的增殖、迁移，还能增强化疗药物的效果。替尔泊肽、司美格鲁肽能显著抑制小鼠胰腺癌、乳腺癌的肿瘤生长，甚至能通过调节肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫，比如增加CD8+T细胞的浸润，减少抑制性免疫细胞的数量，让肿瘤微环境从“促瘤”转向“抑瘤”。

肿瘤微环境，GLP-1发挥作用的关键场景

GLP-1类药物对癌症的影响，很大一部分是通过调控肿瘤微环境实现的（图3）。这类药物能激活免疫细胞上的GLP-1R，减少TNF、IL-6等促炎细胞因子的释放，降低局部炎症水平；还能改善脂肪细胞的功能，减少脂肪组织坏死引发的慢性炎症，切断肿瘤的“营养供给”。同时，GLP-1R激活还能调节血管内皮细胞，改变肿瘤局部的血液供应，减少肿瘤获取葡萄糖、游离脂肪酸等营养物质，进而抑制肿瘤生长。

图3 GLP-1R阳性细胞调控肿瘤微环境的全身和局部机制

在免疫层面，GLP-1类药物还能调节T细胞的功能，减少耗竭型CD8+T细胞的数量，增强效应T细胞的抗肿瘤活性。不过目前还不清楚肿瘤微环境中哪些细胞是GLP-1类药物的主要作用靶点，这也是后续研究需要解决的核心问题之一。

前景可期，但仍有诸多未解之谜

目前的研究已经让我们看到了GLP-1类药物在癌症防治中的潜力，多项临床试验也已启动，探索这类药物在子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中的辅助治疗价值。但不可否认，相关研究仍存在不少局限性：受体检测的技术难题尚未解决，药物的减重依赖与非依赖机制难以区分，不同性别对药物的反应差异也未深入研究，且缺乏能预测药物疗效的生物标志物。

另外，GLP-1类药物在癌症治疗中的安全性也需要进一步验证，比如胃肠道不良反应是否会影响肿瘤患者的营养状况，长期使用是否会引发肌肉减少等问题。不过整体来看，GLP-1类药物为代谢疾病相关癌症的防治提供了新的思路，未来随着机制研究的深入和临床试验的开展，这类药物大概率会在癌症领域占据一席之地，为患者带来新的治疗选择。

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