上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
G 蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）是人体内最大的膜蛋白家族，负责将细胞外的各种信号转导至细胞内，调控着广泛的生理过程，也是当前最主要的药物靶点，目前主要通过其内源性激动剂结合的正构位点进行靶向治疗。然而，变构调节已成为 GPCR 药物研发领域中一种前景广阔的创新策略。
2026 年 2 月 16 日，在农历马年新年钟声敲响时，浙江大学张岩教授、章敏研究员团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：De novo Design of GPCR Exoframe Modulators 的研究论文。
该研究打破了传统 GPCR 配体设计的思维定式，首次提出了“GPCR外骨骼蛋白（GEM）” 这一全新概念。研究团队利用深度学习方法，成功从头设计（
e novoDesign）了一系列能够 靶向 GPCR 跨膜结构域的 调节 蛋白，这些 GEM 如同 “ 外骨骼 ” 一般，能 特异性结合特定受体跨膜表面， 稳定受体 的特定构象 ，实现包括激动、 拮抗 和偏向性信号转导在内的多样化 别构 调节功能。尤其是设计出的 “激动正向别构调节剂” （ ago-PAM ），成功挽救了多种与疾病相关的多巴胺 D1 受体（ D1R ）功能缺失突变，为治疗 GPCR 相关 基因缺陷相关疾 病开辟了全新途径。
在这项最新研究中，研究团队受跨膜蛋白对 GPCR 天然调控机制的启发，研发了GPCR 外骨骼蛋白（GPCR exoframe modulator，GEM）——一种特异性靶向 GPCR 跨膜结构域的从头设计的蛋白质。研究团队通过采用类幻觉（Hallucination-like）设计方法，构建了具有三种结构提示（Structural Prompting）的 GEM 以实现理想结合模式。
GEM 的从头设计流程与结构提示策略
研究团队进一步选取多巴胺 D1 受体（D1R）作为原型模型，系统研究了四种 GEM——GEManchor（锚定型）、GEMBAM（偏向别构型）、GEMNAM（负向别构型）和 GEMago-PAM（激动-正向别构型）。结构研究与功能实验表明，这些 GEM 能结合跨膜结构域，发挥多种变构调节功能，其中，GEMago-PAM可恢复多种多巴胺 D1 受体（D1R）功能缺失突变体的活性，这为 GPCR 相关疾病治疗提供了潜在新靶点。
GEM 挽救 D1R 的功能缺失突变
总的来说，该研究首次提出靶向跨膜结构域的 GEM 可作为 GPCR 变构调节的有效工具，同时凸显了基于深度学习方法在设计功能导向型膜蛋白方面的巨大潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09957-1
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