Commun Biol | 发现甲硫氨酸限制性饮食调整肾脏代谢，改善肾脏在AKI条件下的代谢适应能力

急性肾损伤（Acute kidney injury）常见且进展迅速， 其中 缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）是移植与围手术期AKI的重要诱因【1, 2】。 目前， 临床上 面临双重挑战 ，一 是缺乏早期 敏感的生物标志物 以识别 高危患者， 二是 缺乏能 够在损伤发生前进行有效预防的 干预手段【3】。 肾脏 近端小管上皮细胞能量需求高，正常主要依赖脂肪酸氧化；AKI时转向糖酵解并伴代谢失衡，促凋亡与脂毒性【4】。限制饮食/热量在动物中可改善炎症与代谢并减轻AKI，但临床效果不一，关键障碍在于缺乏对其生理代谢调控机制的统一认识【5】。

近日 ， 浙江大学生命科学研究院叶存奇 课题组，联合 浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心姜虹 课题组 在 Communications Biology 发表 题为 Dietary methionine deprivation enhances renal resilience against ischemia-reperfusion injury in mice through modulation of glucose oxidation 的研究论文 ，系统阐明甲硫氨酸限制性饮食（Methionine deprivation）调整肾脏代谢，改善肾脏在AKI条件下的代谢适应能力，并提出具有转化潜力的短期营养“预适应”策略。

Commun Biol｜叶存奇/姜虹团队揭示 短期甲硫氨酸剥夺增强葡萄糖氧化，“预适应”减轻肾脏损伤

主要发现一：多组学锁定SAM为AKI早期代谢标志物，但并非致病“元凶”

研究团队在小鼠 I RI模型中整合 肾脏 转录组、蛋白质组与代谢组数据，发现AKI存在显著代谢网络重塑，其中 S-腺苷甲硫氨酸（SAM） 在多组学整合网络中处于“中心节点”， SAM及其前体甲硫氨酸在IRI后肾组织中明显升高 。在另一 肾毒性药物诱导的 AKI模型中得到一致结果，提示血清SAM可能反映“受损肾脏对SAM处置能力下降”的代谢特征。在临床样本验证中，研究者分析了不同AKI患者队列（例如脓毒症队列 、心脏术后队列 ）， 均 发现合并AKI 的患 者血清SAM水平显著升高，支持其在人体中的一致性。值得强调的是，研究通过遗传与药理学证据进一步证明：SAM升高更像“代谢紊乱的生物标志物”，而不是直接加重肾损伤的致病因子——外源性显著升高血清SAM并未加重IRI后的肾功能损害。更重要的是，血清SAM在再灌注后30分钟内即可快速升高，其变化速度领先于 部 分传统指标，并与 尿素氮 /肌酐高度相关，提示其具有“更早期预警”的潜力 。

主要发现二：短期甲硫氨酸剥夺 饮食 显著减轻IRI所致AKI

基于“甲硫氨酸是SAM前体”的代谢关系，研究者 假设 ：通过短期饮食限制甲硫氨酸供给，降低SAM可用性，从而预先重塑肾脏代谢状态，提高对IRI的适应能力。在动物实验中，连续7天“甲硫氨酸剥夺（MF，0%甲硫氨酸）”可显著降低血清甲硫氨酸，并带来 显著 肾保护效应：IRI后BUN几乎恢复正常、血肌酐降低约70%；同时肾组织SAM水平下降约40%。组织学与分子层面同样支持该保护作用：MF组肾小管坏死显著减轻，LCN2/KIM-1等损伤标志物明显下降。此外，研究也对潜在副作用进行了评估：在该短期干预窗口内，MF并未导致摄入量显著下降，且对肝功能指标未见明显不利影响（ALT略有改善、AST无显著变化），提示短期方案可能具有一定可行性。相对地，强度较低的“部分甲硫氨酸限制（MR，0.17%）”在7天内并未产生同等保护，提示 “ 干预强度/持续时间 ” 可能是决定疗效的关键参数 。

主要发现三：MF可增强 肾脏 脂肪酸氧化 （ FAO ） ，但肾保护并不依赖FAO

研究发现，MF可减少IRI后的肾脏脂滴/甘油三酯积累 ， [ U- 13 C 16 ] 棕榈酸体内 同 位素示踪提示 肾脏 FAO 相关通量增强。然而，当研究者使用CPT1抑制剂依托莫司（etomoxir）有效阻断 FAO 后， MF带来的肾功能保护并未被削弱，说明“ FAO 增强是伴随现象，但并非必需条件” 。

主要发现四： MF通过PDH介导的葡萄糖氧化实现能量高效供给，DCA可模拟该保护

鉴于 IRI另一个显著的代谢变化在于葡萄糖代谢 方面 ， 研究将焦点进一步聚焦在葡萄糖代谢。通过[U- 13 C 6 ]葡萄糖体内示踪，研究者发现：在IRI条件下，普通饮食组肾脏m+2乙酰辅酶A显著下降（约67%），提示 葡萄糖氧化 受抑；而MF组这一下降被有效“抵消”，并伴随TCA循环相关标记代谢物维持或升高，提示MF能够在损伤压力下保持乙酰辅酶A供给与TCA循环通量，更好满足修复所需能量 。丙酮酸脱氢酶（ PDH ） 是将丙酮酸导入线粒体氧化、生成乙酰辅酶A的关键“闸门”。研究者使用PDK抑制剂二氯乙酸（DCA）化学激活PDH，发现DCA在不影响摄入与体重的情况下，可产生与MF相当的肾保护作用，从而证明“增强丙酮酸氧化/葡萄糖氧化”本身已足以带来保护 。综上，研究提出：MF诱导的代谢适应中，决定性因素并非单纯依赖FAO，而 是 通过PDH激活提升葡萄糖氧化效率，增强肾脏在IRI压力下的能量供给与代谢韧性。

本研究 通过整合 肾 脏 转录组、蛋白质组、代谢组的多组学网络分析 ， 锁定关键代谢节点， 发现 SAM是AKI极早期 的关键 代谢信号 。该发现随后在多种 AKI 小鼠模型及临床患者队列中得到验证， 提示血清 SAM 水平升高可作为 AKI 早期 识别 的潜在 标志物 。 在机制层面，研究结合体内稳定同位素代谢通量示踪、药理学干预以及短期甲硫氨酸剥夺 饮食， 首次在代谢物水平证明 AKI 伴随剧烈的能量代谢重塑。研究发现， 短期甲硫氨酸剥夺 通过增强肾脏葡萄糖和脂肪酸氧化，尤其是通过激活PDH驱动的葡萄糖氧化， 维持TCA循环通量，显 著提升肾脏抵御 IRI 诱导的代谢应激 与功能损伤的 能力。 总而言之， 本研究不仅 描绘 了 AKI 发生时的 关键代谢事件 ，更为 围手术期或移植相关 AKI 的防 治提供了简便且高效的饮食干预策略。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s42003-025-09447-0

制版人：十一

参考文献

[ 1 ] Murugan, R. & Kellum, J. A. Acute kidney injury: what’s the prognosis?.Nat. Rev. Nephrol.7, 209–217 (2011).

[ 2 ] Zuk, A. & Bonventre, J. V. in Annual Review of Medicine, 67 293–307 (2016).

[ 3 ] Kellum, J. A. et al. Acute kidney injury.Nat. Rev. Dis. Prim.7, 52 (2021).

[4] V an der Rijt , S., Leemans, J. C., Florquin , S., Houtkooper, R. H. & Tammaro, A. Immunometabolic rewiring of tubular epithelial cells in kidney disease.Nat. Rev. Nephrol.18, 588–603 (2022).

[5] Wang, S.-Y., Cai, G.-Y. & Chen, X.-M. Energy restriction in renal protection.Br. J.Nutr.120, 1149–1158 (2018).

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