164项临床试验加持！CAR-T治疗自身免疫病的机遇与挑战

摘要：原本用于剿灭恶性B细胞的CAR-T细胞疗法，在肿瘤领域的成功让科研界看到了其治疗自身免疫病的潜力。靶向CD19的CAR-T在系统性红斑狼疮治疗中展现出显著疗效，也推动了该疗法在多种自身免疫病中的临床探索。本文从B细胞的致病作用出发，梳理了CAR-T治疗自身免疫病的临床研究进展、设计优化思路，同时剖析了临床应用的现实难题，也展望了该领域的未来发展方向。一、B细胞：自身免疫病的“罪魁祸首”

自身免疫病的发病，大多和B细胞的异常活化脱不了干系。这类细胞不仅会产生致病性自身抗体，还能作为抗原呈递细胞激活自身反应性T细胞，甚至分泌促炎细胞因子放大炎症反应。在红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病中，还能看到DN2 B细胞、年龄相关B细胞等异常亚群的扩增。传统抗CD20单抗的B细胞清除效果有限，而CAR-T能更全面地清除致病B细胞，这也成为其治疗自身免疫病的核心优势。

二、CAR-T的抗癌到治免疫病：原理与初效

CAR-T细胞疗法的核心是给T细胞装上人工受体，让其精准识别靶细胞。经典CAR由scFv抗原结合域、跨膜域和CD3ζ激活域等构成，还会加入CD28等共刺激域提升活性（图1，来源：Nature Reviews Drug Discovery）。

在肿瘤领域，靶向CD19、BCMA的CAR-T已获批临床，而在自身免疫病中，首个靶向CD19的CAR-T临床试验就让红斑狼疮患者实现症状缓解，甚至停药后仍能维持缓解，且副作用远低于肿瘤治疗，这也让科研界对其充满期待。

三、遍地开花的临床研究：164项试验的探索

截至2025年5月，ClinicalTrials.gov上已有164项CAR-T治疗自身免疫病的临床试验（表1，来源：Nature Reviews Drug Discovery），涉及红斑狼疮、重症肌无力、硬皮病等多种疾病。其中近半数靶向CD19，也有靶向BCMA、CD20的研究，还有CD19/BCMA双靶点的探索。从试验阶段看，多数处于I/II期，部分已进入III期，狼疮性肾炎、重症肌无力成为研究热点（图2，来源：Nature Reviews Drug Discovery）。

早期临床数据显示，CAR-T能让多数患者实现症状缓解，实验室指标恢复正常，甚至有红斑狼疮患者缓解期超3年，这也印证了其临床潜力。

四、CAR设计的精雕细琢：为自身免疫病量身定制

治疗自身免疫病的CAR-T，在设计上和肿瘤用CAR有不少差异。共刺激域的选择会影响T细胞活性和耗竭，CD137域相比CD28能减少T细胞耗竭，更适合慢性的自身免疫病。同时，CAR的表面密度、铰链区长度等结构细节，也会影响其识别靶细胞的效率。还有研究开发了TCR样CAR，能更贴近生理的T细胞激活模式，提升抗原结合的敏感性，为精准治疗提供了新方向。

五、临床落地的拦路虎：那些绕不开的难题

CAR-T想成为自身免疫病的常规疗法，还有不少现实障碍。首先是技术门槛，风湿科医生缺乏处理CRS、神经毒性等副作用的经验，需要和肿瘤科医生密切协作。其次是成本与可及性，自体CAR-T的制备周期长、成本高，仅能在少数中心开展。更关键的是，自身免疫病患者多为慢性病，淋巴清除化疗的风险收益比需要重新评估，年轻患者的生育顾虑也成为治疗的阻碍。

六、未来新方向：让CAR-T更安全、更易及

为解决现有问题，科研界正在探索多种新策略。通用型异体CAR-T能实现规模化生产，降低成本，已有研究在红斑狼疮、硬皮病中展现出疗效。γδ T细胞、NK细胞等替代细胞来源的CAR疗法，安全性更高，也成为研究热点。还有体内CAR-T制备技术，通过脂质纳米粒递送mRNA，让T细胞在体内完成改造，无需体外培养，有望大幅降低治疗门槛，目前已在重症肌无力的临床试验中看到积极结果。

七、曙光与思考：CAR-T的未来之路

CAR-T治疗自身免疫病的早期数据，让我们看到了打破长期免疫抑制治疗的希望，部分患者甚至能实现无药缓解，这是传统疗法难以企及的。但也要清醒认识到，CAR-T并未消除患者的自身免疫易感性，疾病复发仍有可能。未来的研究，不仅要优化CAR设计、降低治疗成本，还要探索如何让CAR-T实现精准、短暂的B细胞清除，同时重建机体的免疫耐受，让这款“抗癌神药”真正成为自身免疫病患者的新曙光。

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