Cancer Cell：中山大学刘卓炜/马梓坤等揭示成纤维细胞脂质氧化重编程，增强T细胞抗肿瘤免疫及治疗响应

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境中的主要基质成分，然而它们的代谢状态在治疗期间如何转变以及如何影响抗肿瘤免疫力，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜/马梓坤/梁晓雨团队联合暨南大学何蓉蓉团队，在Cancer Cell期刊发表题为：Lipid Oxidation Reprogramming in Cancer-Associated Fibroblasts Enhances CD8⁺ T-Cell Cytotoxicity and Therapeutic Response 的研究论文。

该研究通过整合临床癌症样本、单细胞 RNA 分析和功能研究，鉴定出了一个由化疗诱导的 PTGER3+ CAF 亚群，其特征是脂质氧化增强，即lipo-CAF，这种代谢重编程通过抑制 PTEN 相关信号传导，促进 CD8⁺ T 细细胞的活化和细胞毒性，从而增强了抗肿瘤免疫。在临床上，治疗诱导的 PTGER3+ CAF 比例较高与改善的治疗响应和更好的患者预后相关。

这项研究揭示了一种先前未被认识的基质代谢适应机制，该机制支持 CD8⁺ T 细胞免疫，并突显了 CAF 驱动的脂质氧化及其对 CD8⁺ T 细胞 PTEN 信号转导的调控，作为增强化疗和免疫治疗效果的潜在途径。

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）是决定肿瘤进展及治疗反应的关键调控层级。这一认识推动肿瘤研究从以肿瘤细胞为中心的传统范式，转向系统性解析恶性细胞与其周围基质及免疫组分之间的动态互作。该范式转变不仅加深了对肿瘤生物学本质的理解，也深刻影响了临床治疗策略的设计及患者预后评估。现有抗肿瘤治疗手段，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等，均不仅直接作用于肿瘤细胞，同时也重塑 TME 中的多种细胞和分子成分，从而改变肿瘤内“促肿瘤”与“抗肿瘤”免疫之间的动态平衡，最终决定治疗效果和临床结局。

既往研究表明，化疗作为最重要的抗肿瘤治疗手段之一，除直接杀伤肿瘤细胞外，还可以二次激活先天和适应性免疫反应，这些免疫效应被认为是化疗疗效的重要组成部分。然而，相较于对肿瘤细胞和免疫细胞反应的深入研究，化疗是否以及如何通过重塑肿瘤基质成分来进一步调控抗肿瘤免疫和治疗反应，仍缺乏系统性的认识。

癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）是 TME 中数量最为丰富且功能高度异质的基质细胞群体，具有显著的表型可塑性，能够对微环境变化作出动态响应。刘卓炜/马梓坤团队此前在未经治疗的膀胱癌组织中对 CAF 进行了系统性研究，鉴定了一类受干扰素信号调控的 CAF 亚群（irCAF），并证明其可通过增强肿瘤细胞干性促进肿瘤进展并介导不良预后。近年来，irCAF 亚群已在多种实体瘤中被陆续鉴定，并证实与患者预后及治疗反应密切相关，提示 irCAF 可能代表一类具有广泛生物学意义的功能状态。然而，在治疗背景下，尤其是治疗过程中，CAF 是否发生功能重编程、其表型变化如何影响肿瘤免疫状态及治疗反应，仍有待进一步阐明。

在这项最新研究中，研究团队通过整合单细胞转录组测序、氧脂组学分析以及人源化小鼠等模型，在对化疗敏感的膀胱癌组织中鉴定了一类以脂质代谢及脂质氧化显著增强为特征的 PTGER3 + CAF 亚群——lipo-CAF。

机制研究进一步表明，lipo-CAF 可特异性分泌脂质氧化产物11-HETE，该代谢物作为内源性脂质配体作用于 CD8⁺ T 细胞，通过抑制 PTEN 的功能，解除其对 T 细胞效应活性的负向调控，从而显著增强 CD8⁺ T 细胞的细胞毒性和抗肿瘤免疫功能。通过这一“基质-免疫”细胞之间的代谢信号调控轴，lipo-CAF 有效放大了化疗诱导的抗肿瘤免疫反应，并促进了免疫治疗的协同疗效。

该研究的核心发现：

• 化疗诱导出具有脂质氧化重编程的 PTGER3+ CAF 亚群；

• PTGER3+ CAF 与增强的抗肿瘤免疫和治疗相关相关联；

• PTGER3+ CAF通过 11-HETE 介导的 PTEN 抑制促进 CD8⁺ T 细胞功能；

• 11-HETE 补充剂可增强化疗和免疫疗法的疗效。

从更广泛的视角来看，该研究从代谢重编程层面深化了对 CAF 功能异质性的理解，揭示了化疗条件下基质细胞通过脂质信号精细调控 T 细胞功能的全新机制。这一发现不仅为阐明化疗与抗肿瘤免疫应答之间的协同关系提供了重要理论依据，也为基于肿瘤微环境代谢特征的联合治疗策略提供了新的潜在干预策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00051-6