Cell Metabolism重磅：Altos Labs系统总结目前有效抗衰策略，并指出未来发展方向

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（来源：抗衰老产业联盟）

衰老的特征是生理功能的逐渐衰退，这种衰退是由相互关联的分子标志驱动的，这些标志会增加慢性疾病的风险。为了延长健康寿命，人们开发了针对这些标志的干预措施，包括生活方式调整、药物治疗和基因策略。其中，部分重编程已成为一种强有力的手段，能够在不杀死细胞身份的前提下，逆转与年龄相关的细胞损伤，并恢复年轻的表观遗传和转录特征。

2026年1月8日，来自美国 Altos Labs 的研究团队在 Cell Stem Cell 杂志发表题为“Anti-aging strategies and ex vivo organ rejuvenation”的文章。

本文重点探讨了部分重编程与体外机械灌注创新技术相结合带来的抗衰可能性。这些平台提供了一个独特的机会，可以在移植前将再生疗法直接应用于体外的次优供体器官。这些策略的结合有望显著提高器官质量，扩大供体来源，改善移植效果，并推动再生医学的发展。

衰老是一个复杂且不可避免的生物学过程，其特征是生理功能的逐渐衰退。这种衰退会显著增加多种慢性疾病的风险，例如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。在细胞和分子水平上，这种功能衰退是由一系列相互关联的生物学过程驱动的，这些过程被称为“衰老标志”，它们会影响细胞、组织和器官。这些标志包括：营养感知通路失调导致代谢平衡紊乱；细胞间通讯受损导致系统紊乱和炎症；以及表观遗传改变导致细胞特性和功能逐渐丧失。随着这些缺陷的累积，器官和组织会失去其弹性和再生能力，从而导致年龄相关的疾病的发生。

为了应对这些挑战，研究人员已经确定了几种系统性干预措施来延缓衰老进程并延长健康寿命。生活方式干预，例如限制热量摄入和规律运动，已被证明能够影响关键的衰老通路，从而改善代谢健康并降低疾病风险。药物干预也展现出巨大的潜力，例如，一些经FDA批准的药物，如二甲双胍和雷帕霉素，通过靶向营养感知通路来延长多种生物的寿命和健康寿命。此外，一类被称为衰老细胞清除剂的药物，其作用机制是通过选择性地清除组织中积聚并导致炎症和功能障碍的衰老细胞。

除了这些系统性策略之外，一种名为部分重编程的革命性方法正逐渐成为逆转与年龄相关的细胞变化的有力工具。该技术涉及短期表达特定的转录因子（称为山中因子），使细胞恢复到更年轻的状态，同时又不丧失其特化特性。这一过程已展现出恢复年轻表观遗传状态和基因表达模式以及增强组织功能的潜力，为靶向衰老的分子机制提供了一种直接途径。

将这些器官再生原则应用于整个器官，为器官移植提供了一个独特的机会。供体器官，特别是来自老年人的供体器官，常常会积累与年龄相关的损伤，从而减少可用于移植的器官数量。体外灌注这一创新技术，即在体外维持和治疗器官，改变了传统的“接受或拒绝”的原则。该平台为实施器官再生策略提供了一个关键窗口，例如在移植前进行部分重编程以修复和改善供体器官的质量，从而有可能改善移植效果并增加可用器官的供应。

了解衰老的关键特征使研究人员能够实施多种干预措施——从系统性疗法到靶向细胞再生——以对抗与年龄相关的衰退。结合这些策略不仅有可能延长寿命，而且有可能在整个衰老过程中改善健康质量，从而改变我们应对慢性疾病的方式。本文将总结几种在延长健康寿命方面展现出前景的干预措施，并重点介绍部分重编程方法和体外灌注技术，这些技术有助于将许多此类新型干预措施转化为实际应用。

延缓衰老和减少年龄相关疾病的措施

体内细胞对内外应激的抵抗力下降会导致各种组织功能减弱，这种现象在所有物种中均有发现，只是速度有所不同。导致不同细胞类型抵抗力下降的分子机制可能各不相同，并且可能涉及多种通路和细胞器。因此，传统的靶向单一通路的药物治疗方法可能无法长期有效地延缓或预防与年龄相关的疾病。衰老并非被动、单向的过程，而是有可能被延缓、阻止甚至逆转的理念，推动了衰老研究领域的多方面发展。

目前预防或逆转与年龄相关的疾病的方法包括：全身性干预，例如热量限制（CR）或异种共生；针对特定细胞状态的药物，例如衰老细胞清除剂；基因表达重编程；以及表观遗传编辑。这些方法共同代表了生物医学研究领域的一个新方向，旨在延长健康寿命，其目标不仅是治疗衰老症状，更是从根本上解决衰老的生物学机制。

热量限制

热量限制（CR）是历史最悠久、研究最深入的非基因干预手段，用于对抗衰老和年龄相关疾病。研究表明，热量限制能够延长多种模式生物的寿命和健康寿命，降低糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等年龄相关疾病的负担。

锻炼

锻炼除了热量限制之外，运动是另一种可以降低与年龄相关疾病风险的生活方式因素，尤其对心血管健康和肌肉力量有益。多种运动形式，包括有氧运动、阻力训练、平衡训练和柔韧性训练，已被证明可以减轻老年人的虚弱、心血管疾病和大脑衰老。近期研究还发现，甜菜碱是一种由持续运动分泌的内源性分子，能够延缓老年小鼠的全身衰老表型。总的来说，运动可以预防年轻人慢性疾病的发生，并有助于逆转老年人与年龄相关的疾病。

异体共生

另一种在逆转衰老相关表型方面备受关注的方法是异体共生，即将两只动物通过手术连接起来，共享循环系统——这项技术早在150多年前就已出现。然而，直到20世纪50年代末，科学家才开始利用这种方法研究循环因子的影响。异时异体共生（即将不同年龄的动物连接起来）揭示，衰老是一个更为动态的过程，在老年小鼠中可以减缓甚至逆转，而在年轻小鼠中则会加速。

衰老细胞清除剂

多项研究表明，衰老细胞的积累与多种年龄相关疾病有关。2016年的一项研究发现，通过基因手段消除表达Cdkn2a/p16的衰老细胞，可使野生型小鼠的寿命延长24%–27%。这些发现促成了一类新型抗衰老药物——衰老细胞清除剂的研发，这类药物能够选择性地靶向并杀死衰老细胞。

二甲双胍和雷帕霉素

FDA批准药物的再利用在抗衰老领域发挥了关键作用，为临床应用提供了一条更快、更经济的途径。二甲双胍和雷帕霉素就是很好的例子，这两种药物在多种动物模型中均显示出延长寿命的功效。二甲双胍除了降低胰岛素和胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 水平以治疗糖尿病外，还能减轻多种衰老迹象。雷帕霉素是一种抗生素和免疫抑制剂，经FDA批准用于预防器官移植排斥反应，近期因其潜在的抗衰老特性而备受关注。在小鼠中，雷帕霉素可延长9%至14%的寿命。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一类最初用于治疗2型糖尿病的药物，现在广泛用于体重管理。除了其代谢益处外，GLP-1 RAs还因其能够缓解衰老的多种分子标志并改善与年龄相关的神经和心血管功能障碍而备受关注。

激活Sirtuin 6

Sirtuin 6 (SIRT6) 是一种具有多种底物的酶，参与多种细胞过程，例如炎症、基因组稳定性、DNA修复以及通过IGF-1通路维持代谢稳态。SIRT6的水平随年龄增长而降低，敲除小鼠的Sirt6基因会导致早衰表型的出现，而SIRT6的过表达可分别使雄性混合CB6小鼠以及雄性和雌性野生型C57BL/6小鼠的寿命延长27%和15%。

靶向表观遗传失调

表观遗传失调是衰老的关键驱动因素，这是动物界普遍存在的现象。不同的酶通过对DNA和组蛋白进行化学修饰来调控表观遗传变化，从而控制基因表达，这些修饰包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化。这种失调会引发一系列细胞事件，其中H3K9me3标记丢失导致异染色质开放是研究较为深入的后果之一。异染色质的丢失会导致重复序列和转座元件的激活，包括长散在核元件-1 (LINE-1) 逆转录转座子。最近的研究表明，使用反义寡核苷酸 (ASO) 降低LINE-1 RNA水平可以逆转早衰症小鼠和人类成纤维细胞中的DNA甲基化年龄，并降低SASP和炎症相关基因的表达。此外，LINE- 1 ASO治疗改善了早衰症小鼠模型的健康状况并延长了其寿命。除了LINE元件外，另一类逆转录元件——内源性逆转录病毒（ERV）——也会因表观遗传失调而解除抑制。核苷类逆转录酶抑制剂治疗能够逆转体外衰老的人类神经元和老年小鼠体内与衰老相关的分子变化。

特定转录因子的表达

恢复基因表达和表观遗传编辑是两种能够使衰老或病变细胞恢复年轻功能的策略。受疾病和衰老影响的组织中普遍存在的现象是细胞身份的丧失，而恢复关键的细胞身份决定性转录因子的表达可以修复或再生组织。

基因的表观遗传激活

除了恢复关键转录因子外，另一种策略是敲除与年龄相关疾病相关的基因，或激活能够逆转疾病表型的基因的转录。

利用部分重编程策略使器官恢复活力

在众多用于修复表观基因组失调的方法中，近年来备受关注的是通过表达重编程因子（OCT4、SOX2、KLF4 和 cMYC：OSKM）进行表观遗传重编程。这些重编程因子最初用于将分化细胞重编程为多能干细胞。自山中伸弥最初发现重编程因子以来，人们已经对该方案进行了多次改进，以提高效率，用其他因子替代或补充原始因子，引入小分子，或用小分子组合完全替代遗传因子。

有趣的是，携带导致早衰的基因突变的患者以及正常老年人的体细胞在重编程过程中会被重置，由此产生的多能干细胞与来自健康个体的多能干细胞几乎完全相同。然而，来自携带致病基因突变患者的多能干细胞系在分化后会表现出疾病表型。这些发现表明，在重编程过程中，细胞中存在的衰老特征可以被重置，但基因突变除外。重要的是，许多衰老表型——例如异染色质失调、DNA甲基化改变和间充质特征——并不需要细胞经历整个重编程过程。相反，许多此类变化发生在重编程的早期阶段。

为了在不损害细胞特性的前提下使细胞恢复活力，研究人员开发了一种部分重编程方法，该方法缩短了重编程因子的表达时间。利用这种方法，研究人员观察到表型得到改善，例如早衰症患者和老年人真皮成纤维细胞中异染色质标记的恢复、DNA损伤的减少以及SASP的抑制。

组织和器官中的细胞对重编程因子的反应各不相同；例如，肝细胞在强力霉素治疗后几天内就开始失去其特性并去分化为祖细胞状态。去分化的时间取决于重编程因子的水平和强力霉素治疗的持续时间。然而，体内其他一些细胞类型对去分化更具抵抗力，例如眼部的轴突，这表明特定组织中的某些细胞类型由于其在损伤后具有天然的再生潜能，对重编程因子的反应更快。 在最近的一项研究中，重编程因子在除肝脏和肠道以外的全身均有表达，这使得小鼠体内可以进行更长时间的表达而不会产生不良后果，例如肝功能衰竭导致的死亡。

总体而言，利用重编程因子进行的体内部分重编程研究显示出有益的结果，尤其是在老年小鼠组织再生方面，这可以恢复其功能，预防或逆转疾病表型，并延长动物的健康和寿命。大多数分子再生表型，例如DNA甲基化、组蛋白修饰和转录组特征（包括炎症、衰老、DNA修复和染色质重塑因子），也在从老年人或携带特定突变（加速衰老或增加疾病发生率）的个体中获得的人类细胞中观察到。

再生疗法

最初的体内部分重编程研究依赖于基因修饰小鼠，使其在所有组织或特定组织中表达相关因子。利用基因修饰的OSKM小鼠获得的结果对于开发转化应用部分重编程策略的方法至关重要。临床上常用的两种基因递送方法是腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）。

尽管目前存在一些局限性，但腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）仍然是基因递送应用和在临床前模型中测试各种干预措施潜力的最佳工具。在此背景下，利用AAV测试了部分重编程的潜力，方法是将OSK基因在四环素反应启动子元件（TRE）启动子及其反向四环素转录激活因子（rtTA）的控制下，分别在两种不同的AAV载体中递送。这些小鼠接受了强力霉素治疗，采用“用药一周，停药一周”的方案。在接受AAV-OSK治疗的小鼠中，观察到健康寿命以及中位寿命的延长。

然而，在衰老过程中，组织中的细胞并非都经历相同程度的分子和功能失调。这种细胞状态的异质性存在于不同的组织中，而传统的组织特异性方法会导致健康功能细胞和非功能性或应激细胞中均表达某些因子。为了解决这个问题，近期开发了一种细胞状态特异性方法，利用在应激或不健康状态下上调的基因启动子来表达这些因子。作为概念验证，使用Cdkn2a/p16启动子，该基因在多种细胞类型和组织中均会随着年龄和疾病而上调 。细胞状态特异性方法的另一个优势在于无需使用强力霉素诱导因子表达，并且整个表达盒可以封装在单个腺相关病毒载体中。

研究人员首先在LAKI小鼠中验证了该方法的潜在应用价值，方法是单次注射携带Cdkn2a启动子驱动的Oct4、Sox2和Klf4（Cdkn2a-OSK）的腺相关病毒（AAV）。 LAKI小鼠的寿命得到延长，与基因修饰的OSKM小鼠的寿命延长效果相当。在接受治疗的LAKI小鼠中，还观察到更广泛的表型变化，包括促炎细胞因子表达降低、脾脏和骨髓等组织中的基因表达改变以及造血干细胞群的细胞组成变化。此外，在18月龄的自然衰老小鼠中，全身注射携带Cdkn2a-OSK的AAV也观察到了这些效果。而且，局部皮内注射Cdkn2a-OSK AAV可改善老年小鼠的伤口愈合。最后，在衰老或处于应激状态的人类原代成纤维细胞中也观察到了这些细胞状态特异性的再生效应。靶向的、细胞状态特异性的重编程因子表达为开发增强健康和延长寿命的治疗策略提供了可能。重要的是，细胞状态部分重编程方法的积极作用表明，通过抑制可能影响邻近健康细胞群和微环境的有害分泌组的分泌，可以对不同组织和器官中一小部分功能异常细胞进行再生，从而产生更广泛的影响，并阻止疾病的进一步发展。细胞状态特异性方法和新型的脂质纳米颗粒（LNP）方法为重编程因子提供了更安全的递送途径，能够恢复各种临床相关疾病中的组织和器官功能，并通过预防与年龄相关的疾病的发生来延长健康寿命。

离体器官机械灌注

在现代医学中，器官移植是一种常见的治疗方法，用于用来自捐献者的健康器官替换患病或功能丧失的器官。然而，由于器官需求不断增长，许多患者在接受移植前就已经去世。为了解决这个问题，人们正在开发新的方法，例如在其他物种中培育器官以及利用转基因猪进行异种移植。此外，器官移植的选择标准也已扩大，通过纳入来自老年捐献者、循环死亡后捐献（DCD）的器官以及具有早期或轻微病理特征的器官来增加器官来源。尽管如此，外科团队仍需与分子病理学家合作评估器官的状况，以确定所获取的器官是否适合移植。静态冷保存方法已应用多年，即将器官储存在低温冰盒中。这种方法可以降低器官的代谢活性，但只能在有限的时间内使用，并且可能会增加移植功能障碍的风险。

为了克服冷藏的局限性，体外循环灌注技术应运而生。由于其动态特性和模拟生理环境的特点，体外循环灌注已成为解决供体器官短缺问题的有效方案，能够对供体器官进行恰当的评估，并对功能欠佳的供体器官进行体外修复和再处理。体外循环灌注系统，包括低温氧合灌注（HOPE）和常温灌注（NMP），通过循环富含营养物质的氧合灌注液来模拟血液流动，从而将器官维持在低温或生理温度下。低温灌注于20世纪70年代首次应用于临床，可将器官温度维持在4°C至8°C之间，从而减缓细胞活动，最大限度地降低氧需求，并防止缺血性损伤。近年来，常温灌注技术将器官维持在生理温度（35°C至38°C），使其保持代谢活性和功能。机械灌注系统还能提供更多时间在移植前评估器官健康状况，从而扩大供体来源。此外，常温机械灌注（ NMP）允许器官在体外保存更长时间，直至受者准备好接受移植。临床试验数据表明，机械灌注方法优于冰盒保存法，并且NMP提高了可用于移植的捐献器官比例。

利用体外机器灌注输送再生疗法

体外组织再生是修复或逆转衰老相关损伤的一个令人振奋的研究领域。从激活单个细胞到修复整个器官，体外器官灌注再生疗法涵盖范围广泛，与体内全身给药相比，它提供了一种更可控的给药方式，将干预措施限制在特定组织中。此外，在移植过程中，将再生疗法体外输送到功能欠佳的器官（否则这些器官可能被丢弃），可以解决移植器官的迫切需求。总而言之，旨在修复衰竭组织或器官并改善其功能的各种方法将有助于满足移植的未满足需求，并有可能使部分患者不再需要器官移植。

NMP技术在体外长期维持废弃肝脏方面的成功，为测试治疗干预措施在改善器官功能、延缓疾病进展甚至逆转病理表型方面的有效性，以及评估这些干预措施的任何即时毒性作用提供了契机。随着NMP技术在患病人体器官中对干预措施的验证，人们在该系统中提出并测试了多种有趣的干预措施，包括使用小分子混合物来降低脂肪含量和减少脂肪变性、递送RNA干扰以沉默特定基因、衰老细胞清除剂、干细胞或祖细胞、细胞外囊泡、mRNA和AAV。

最近一项研究报告称，通过非机械灌注（NMP），利用腺相关病毒8（AAV8）成功将胸苷磷酸化酶（TYMP）基因递送至一名34岁线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）患者的肝脏。该患者肝脏内存在核苷蓄积。患者的左右肝叶分别连接至独立的灌注装置。左肝叶接受AAV8基因治疗灌注，而右肝叶作为对照。令人惊讶的是，6天后，AAV治疗侧肝叶中的核苷水平显著降低。类似地，在临床前动物模型中，利用mRNA/脂质纳米颗粒（LNP）递送表达HNF4α也能够恢复肝功能。类似的方法已在一例接受肝移植的患者废弃的肝脏中进行了测试。将HNF4α mRNA通过脂质纳米颗粒（LNP）递送至连接机械灌注系统的病变肝脏后，2-3天后白蛋白水平开始升高，表明肝功能恢复。研究人员还建立了一个AAV衣壳筛选平台，将长期常温机械灌注（NMP）与单细胞RNA测序相结合，用于评估AAV衣壳在正常和脂肪肝中不同细胞类型的转导效率。这些初步的概念验证研究展示了机械灌注系统在向病变肝脏递送潜在的再生和修复干预措施以及在短时间内评估初步疗效方面的实用性。这些体外概念验证研究的结果对于启动临床试验至关重要。

未来方向

转录组学、空间生物学和蛋白质组学等多种技术的进步加深了我们对衰老生物学的理解。同样，包括体外器官灌注机在内的新型模型系统的开发，为我们更好地了解损伤、疾病以及人体器官的再生能力提供了契机。此外，这些创新使我们能够识别和开发新的生物标志物，从而实现更精准的诊断，并在启动临床试验前，在人体器官中测试有前景的治疗方法的疗效。该领域的进展将有助于通过扩大供体来源和修复患者自身器官来缓解器官移植短缺的问题，从而预防疾病进展、逆转现有病症或延长等待健康供体器官的时间。异种移植是目前积极探索的一种弥合器官缺口的策略。最近一项极具前景的进展是，通过移植经过基因编辑的猪器官，使其免疫原性降低并表达六个人类基因，从而与人类受体相容并降低排斥反应。然而，在它成为移植需求的器官主流来源之前，还有很长的路要走。

为解决筛选方法中对人体器官的需求，另一种方法是使用精密切割组织切片（PCTS）。与类器官相比，PCTS 的优势在于其保留了原始组织结构，包括细胞间相互作用以及疾病过程中发生的细胞外基质变化。此外，单个器官可以获取多个切片，从而实现大规模筛选、毒理学和药代动力学/药效学研究。然而，由于细胞凋亡，这些切片无法长期保存而不丧失完整性和细胞活力。目前已使用废弃的人类肝脏、肾脏和肺组织验证了 PCTS 的有效性。

然而，在特定疾病之外的领域，例如衰老和长寿，也能从新开发的抗衰老疗法中获益匪浅。尽管近期研究已揭示了不同器官的衰老特征及其差异或不同的衰老路径，但我们对器官间的相互作用及其相互影响知之甚少。更重要的是，我们仍然缺乏对哪些组织或器官的抗衰老能够带来系统性益处，从而通过预防与年龄相关的疾病来延长健康寿命，最终可能延长寿命的清晰认识。

我们可以设想，保护或预防代谢活跃的组织和器官的功能丧失可能具有系统性益处。肝脏和肾脏是代谢活跃器官的典型例子，它们对于维持机体的代谢平衡至关重要。尽管肝脏和肾脏能够从外部刺激造成的持续压力中恢复，但这种能力会随着年龄的增长而减弱，导致间充质漂移增加，进而形成瘢痕组织，最终导致功能丧失并发展为病理状态。体外常温机械灌注（NMP）可能提供一种途径来递送再生疗法，包括通过腺相关病毒（AAV）、mRNA或小分子递送部分重编程因子，从而避免靶向身体其他部位。此外，该领域的进展可能促成活体原位灌注的实现，通过将器官与身体其他部分分离，从而无需进行移植。

参考文献：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00445-X