Cell Rep丨沈玉先团队发现HRD1通过抑制SNAP29液-液相分离负调控自噬溶酶体形成

近日， 安徽医科大学 药学科学学院沈玉先教授团队在国际期刊Cell Reports发表题为HRD1 negatively regulates autolysosome formation by inhibiting liquid-liquid phase separation of SNAP29的研究论文。

自噬是真核细胞中高度保守的降解过程，通过自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，实现对胞质内容物的清除。 SNARE 蛋白介导的膜融合是自噬体与溶酶体结合的关键步骤，然而其精细调控机制尚未完全阐明。近年来，液 - 液相分离（ LLPS ）被发现广泛参与细胞多种生理过程的调控，但其是否参与自噬过程中 SNARE 复合体的组装及功能调节仍不清楚。为此， 该 研究团队系统探究了 E3 泛素连接酶 HRD1 在自噬调控中的作用，首次揭示了 HRD1 通过调控 SNAP29 的液 - 液相分离过程，影响 SNARE 复合体的组装效率，进而调控自噬体 - 溶酶体融合与自噬进程。研究发现， HRD1 缺失能够显著促进自噬流及自噬溶酶体形成，该过程依赖于 SNARE 蛋白 SNAP29 。进一步研究表明， SNAP29 在体内外均可形成高度动态的液相凝聚体，且该凝聚体的形成是 SNARE 复合体高效组装的重要基础。机制上， HRD1 通过其胞质结构域直接与 SNAP29 互作，抑制其发生相分离凝聚 。 而当 HRD1 缺失时， SNAP29 凝聚体形成增强，进而促进 SNARE 复合体组装与自噬体 - 溶酶体融合。

本研究首次建立了 HRD1 – SNAP29 液液相分离 – SNARE 组装–自噬溶酶体形成的调控轴线，揭示了蛋白质相分离在自噬膜融合过程中的关键作用，为理解自噬过程的时空动态调控提供了新视角，也为相关疾病的机制研究与潜在靶点开发提供了新思路。

该校 基础医学 博士后科研流动站瞿文艳博士为第一作者 ，沈玉先教授 为本文通讯作者 。 安徽医科大学 为论文的第一完成单位和通讯作者单位。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116914

制版人：十一

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