免疫检查点阻断疗法在促纤维增生性黑色素瘤中取得突破性进展

引言

促纤维增生性黑色素瘤是一种罕见的皮肤癌亚型，长期以来缺乏针对性的有效治疗方案。然而，近期一项名为SWOG S1512的II期临床试验结果，为这类患者带来了新的希望。研究结果显示，单药抗PD-1疗法（帕博利珠单抗）在可切除及不可切除的促纤维增生性黑色素瘤中均展现出卓越的疗效，这为该疗法成为此类患者的标准治疗选择提供了强有力的证据 。

一、促纤维增生性黑色素瘤

促纤维增生性黑色素瘤是一种与长期紫外线暴露高度相关的独特黑色素瘤亚型，在所有黑色素瘤中占比不足4% 。其组织学特征表现为梭形恶性黑色素细胞散布于致密的胶原间质（促纤维增生）中，并可分为纯促纤维增生型（促纤维增生成分≥90%）和混合促纤维增生型（促纤维增生成分<90%）两种亚型 。这种亚型通常不表达BRAF或NRAS的经典致癌突变，而是常见NF1功能缺失突变以及MAPK和PI3K信号通路改变。

最关键的是，基因组分析显示，促纤维增生性黑色素瘤的平均肿瘤突变负荷高达每兆碱基77个突变，显著高于其他黑色素瘤亚型的每兆碱基35个突变。高肿瘤突变负荷与产生新抗原的可能性更高相关，从而可能对免疫治疗产生更好的应答。此前的回顾性分析已提示，晚期促纤维增生性黑色素瘤患者接受抗PD-1/PD-L1单药治疗的客观缓解率高达70%，其中32%的患者达到完全缓解。

二、SWOG S1512试验设计

基于上述背景，SWOG S1512试验旨在前瞻性评估抗PD-1疗法在促纤维增生性黑色素瘤两个患者队列中的应用：队列A为I-III期可手术切除疾病，队列B为晚期/转移性不可切除疾病 。试验设计有意选择了帕博利珠单抗单药治疗，其假设正是基于促纤维增生性黑色素瘤的高肿瘤突变负荷和已有的免疫细胞浸润，预计会产生高应答率。

队列A（可切除疾病）结果：新辅助治疗带来高病理完全缓解率

在队列A中，28名符合条件的I-III期促纤维增生性黑色素瘤患者接受了每3周一次、共3剂的帕博利珠单抗新辅助治疗，随后进行手术切除。患者中位年龄为75岁。

影像学/临床应答：在基线有可测量疾病的25名患者中，有12名（48%）在第9周的评估点出现影像学或临床应答，其中4名（16%）为完全缓解，8名（32%）为部分缓解。

病理学应答：在接受手术切除的27名患者中，意向治疗人群的病理完全缓解率达到71%（28名患者中的20名），达到了预设的主要终点。值得注意的是，纯促纤维增生型和混合促纤维增生型组织学均观察到高病理完全缓解率。

生存结果：接受手术切除患者的3年无复发生存率为74%，3年总生存率为87% 。3年黑色素瘤特异性生存率高达95% 。特别需要指出的是，根据试验设计，所有患者均未接受任何辅助治疗，这进一步强化了新辅助治疗获益的证据。

队列B（不可切除疾病）结果：单药治疗实现高且持久的应答

在队列B中，27名患有不可切除的局部晚期或转移性促纤维增生性黑色素瘤的患者接受了长达2年的帕博利珠单抗治疗 。患者中位年龄同样为75岁。

应答率：客观缓解率高达89%，完全缓解率为37% 。完全缓解主要见于局部晚期和M1b期疾病患者，而M1c期患者主要观察到部分缓解，但这些部分缓解同样持久，7名M1c期部分缓解患者中仅有1名后续出现疾病进展。

生存结果：3年无进展生存率为72%，3年总生存率为84% 。

安全性：10名患者（37%）发生了3级或4级不良事件，最常见的是疲劳、腹泻、皮疹和瘙痒，这与PD-1阻断治疗的预期毒性一致。共有9名患者因不良事件中止治疗。

生物标志物与基因组分析

试验中对两个队列均进行了可选的治疗中活检和基因组分析。

早期活检：在队列A中，早期活检显示39%的样本出现病理应答，低于后期手术切除时的病理完全缓解率。在队列B中，73%的早期活检样本显示病理应答。

肿瘤突变负荷：基因组分析确认了两个队列均具有高肿瘤突变负荷，队列A和队列B的中位TMB分别为每兆碱基62.8和82.1个突变。除常见的NF1功能缺失突变外，还发现了ROS1、KMT2A、CDKN2A和TP53的复发性突变。

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三、与现有标准疗法的比较及临床意义

尽管是单药治疗，但帕博利珠单抗在促纤维增生性黑色素瘤中表现出的疗效，与在非促纤维增生性皮肤黑色素瘤中使用的双重免疫检查点阻断新辅助疗法相比毫不逊色，甚至更优。

新辅助治疗对比：队列A中单药新辅助治疗的病理完全缓解率（71%）优于非促纤维增生性黑色素瘤中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗的主要病理缓解率（59%）以及瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗的完全病理缓解率（57%）。

晚期治疗对比：队列B中单药治疗的3年无进展生存率和总生存率（72%和84%）也优于伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（39%和58%）以及瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗（31.8%和54.6%）在晚期黑色素瘤中的历史数据。

考虑到双重检查点阻断（尤其是联合抗CTLA-4疗法）发生免疫相关不良事件的风险更高，而SWOG S1512试验纳入的患者多为老年人群，因此单药治疗良好的耐受性是一个重要的考量因素。

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结语

SWOG S1512试验的数据支持单药PD-1阻断疗法成为许多晚期促纤维增生性黑色素瘤患者的首选标准治疗，同时也是高风险可切除促纤维增生性黑色素瘤患者高效的新辅助治疗选择。

尽管安全性良好，医生仍需警惕对这一老年患者群体不良事件的监测，尤其是考虑到围手术期免疫治疗的使用日益增加。对于某些特定患者，如M1c期疾病患者、高负荷症状性疾病的患者或M1d期疾病患者，仍应考虑双重检查点疗法。此外，虽然新辅助疗法对I-II期疾病患者可能有前景，但它可能导致许多仅通过手术即可治愈的患者过度治疗。未来的研究需要识别出最能从新辅助方法中获益的高风险I-II期患者。

总体而言，这项研究标志着对促纤维增生性黑色素瘤这一罕见但侵袭性亚型的治疗迈出了重要一步，确立了免疫检查点抑制剂单药治疗在其管理中的核心地位。

参考资料：

Immune checkpoint blockade in desmoplastic melanoma. Nat Cancer. 2026 Feb 6.

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