卵巢癌巧妙“雇佣”正常细胞开路，焦点落在fascin-1

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病，75% 以上患者确诊时已出现广泛腹腔转移，其扩散速度之快长期困扰着医学界。为何这种癌症能如此迅速地占领腹腔？

近日，发表在《Science Advances》的一项研究中，日本名古屋大学等机构的科学家们揭开了核心谜底：卵巢癌细胞并非孤军奋战，而是通过 “策反” 腹腔内的正常间皮细胞，组建 “混合侵袭军团”，为其开辟转移通路。

传统观点认为，卵巢上皮癌（EOC）细胞脱落后在腹水中自由漂浮，随后附着于腹膜表面形成转移灶。但这项研究通过多光子显微镜实时观察、单细胞 RNA 测序、免疫荧光染色等技术发现，腹水中 99.5% 的癌细胞都以球体形式存在，而非单独漂流，其中约 60% 的癌球是由癌细胞和间皮细胞共同组成的 “聚集癌-间皮球体”（ACMS）。

研究人员通过 HBME1 标志物（可特异性区分间皮细胞与癌细胞）进一步验证，在 28 名高级别浆液性卵巢癌患者的 383 个癌球中，超半数都含有间皮细胞；更值得警惕的是，接受过化疗的患者中，癌球中间皮细胞的比例从 13.8% 飙升至 29.8%，这些混合球体在化疗后变得更加顽固。

间皮细胞本是覆盖在腹腔内表面的 “和平卫士”，负责分泌润滑液、维持腹腔内环境稳定，防止器官粘连。但在癌细胞释放的转化生长因子-β1（TGF-β1）刺激下，它们彻底 “叛变” 为侵袭先锋。基因表达分析显示，与癌细胞形成 ACMS 后，间皮细胞的 RNA 表达发生了剧烈改变，涉及 Notch、PI3K-Akt 等多个信号通路，而上皮癌细胞自身的分子变化却相对微小。被 “策反” 的间皮细胞会大量上调 fascin-1 蛋白的表达，同时激活肌球蛋白 X（myosin X）、基质金属蛋白酶 14（MMP14）等关键分子，形成大量 “侵袭伪足”——这种类似钉状的结构能高效钻透细胞外基质（ECM）。

更关键的是，ACMS 的侵袭总是由间皮细胞率先启动：在胶原基质中，间皮细胞会先开辟出深度超过 300μm 的通道，而单纯癌细胞的侵袭深度不足 100μm，随后癌细胞顺着这条 “现成通路” 轻松扩散，形成 “间皮开路、癌细胞跟进” 的侵袭模式。

这一机制完美解释了卵巢癌的快速扩散特性：与乳腺癌、肺癌通过血管或淋巴管转移的可预测路径不同，卵巢癌细胞在腹水中随呼吸和身体运动自由流动，遇到脱落的间皮细胞后迅速结盟，形成的 ACMS 不仅侵袭速度更快，还能抵抗失巢凋亡（anoikis）——单纯癌细胞的凋亡率达 8.4%，而 ACMS 中癌细胞的凋亡率仅为 3.7%~3.9%。同时，ACMS 对顺铂等化疗药物也表现出更强的抵抗性，这正是许多患者确诊时已广泛转移、化疗效果不佳的重要原因——现有疗法主要针对癌细胞本身，却忽略了间皮细胞这个关键 “帮凶”。

研究还发现，ACMS 的形成与患者预后密切相关：通过 Wt1-CreERT2; Rosa26-LSL-tdTomato 小鼠模型追踪证实，70% 以上的卵巢癌转移灶都源自含间皮细胞的 ACMS；临床样本分析显示，转移灶中间质细胞的 fascin-1 高表达与患者更差的无进展生存期显著相关（HR=2.16），而癌细胞自身的 fascin-1 表达则与预后无关。这意味着，间皮细胞的 “叛变” 程度才是判断疾病进展的关键指标。

这项研究为卵巢癌治疗开辟了全新思路：既然癌细胞将侵袭任务 “外包” 给了间皮细胞，未来疗法可直接靶向这一 “雇佣关系”，比如抑制 TGF-β1 信号通路，阻止癌细胞 “策反” 间皮细胞；或研发 fascin-1 抑制剂（目前已有相关药物进入 Ⅱ 期临床试验），破坏间皮细胞的侵袭伪足形成；也可设计药物阻止 ACMS 的组装，让癌细胞失去 “开路先锋”。此外，监测腹水中 ACMS 的数量和间皮细胞比例，还能成为预测疾病进展和化疗反应的新型生物标志物，为个体化治疗提供依据。

值得注意的是，研究也指出了局限性：目前仅聚焦于高级别浆液性卵巢癌，其他亚型的卵巢癌是否存在类似机制仍需验证；同时，腹水中除了间皮细胞，巨噬细胞、淋巴细胞等也可能参与肿瘤微环境调控。但不可否认的是，这项研究颠覆了人们对卵巢癌转移的传统认知——癌细胞不仅会自我进化，还会巧妙利用体内正常细胞为其 “卖命”。随着对 ACMS 形成机制的深入探索，未来有望开发出针对 “癌细胞 - 间皮细胞相互作用” 的精准疗法，从源头阻断卵巢癌的腹腔扩散，为患者带来新的生存希望。

参考文献：

Kaname Uno,Masato Yoshihara,Yoshihiko Yamakita，et al. Mesothelial cells promote peritoneal invasion and metastasis of ascites-derived ovarian cancer cells through spheroid formation. Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.adu5944.