EGFR L858R/TP53共突变肺腺癌：奥希替尼联合化疗成功控制多脏器转移

2009 年，IPASS 研究的突破性成果惊艳亮相，正式揭开肺癌精准治疗的序幕[1]。自此，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）历经三代迭代升级，从一代到三代药物的持续优化，显著改善了 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后[2]。但临床实践中，部分患者仍面临明确的预后挑战，例如 EGFR 21 外显子 L858R 突变、基线合并脑转移、骨转移、肝转移、TP53 共突变或血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）EGFR 阳性的患者，均为预后不良亚型[3]。如何突破此类「难治性」人群的治疗瓶颈，进一步提升患者生存获益，已成为当前临床研究与实践领域亟待探索的重要方向。

本期将分享一例 EGFR L858R/TP53 共突变的高肿瘤负荷晚期肺腺癌患者，其基线即伴随肝、脑、肾、肾上腺、骨多器官广泛转移，经奥希替尼联合化疗方案治疗后，原发病灶及所有可评估转移灶均实现有效控制并缩小，且肿瘤标志物呈显著下降趋势。该病例为同类预后不良人群的临床治疗提供了极具价值的参考。病例由保定市第一中心医院张晓伟医师提供，并邀请保定市第一中心医院刘勇教授进行点评。

病例介绍

>>>> 基本信息

女性，62 岁。

>>>> 主诉

发现肺腺癌伴多部位转移 1 年余。

>>>> 现病史

2024 年 12 月患者因周身无力、饮食差、后背痛，就诊于外院。CT 提示右肺下叶大片状高密度影，考虑炎性病变，病变内密度不均，远端肿瘤性病变不除外；纵隔内淋巴结肿大；右侧叶间积液、双侧胸腔积液。双侧部分肋骨骨折、扫及范围内多发骨质密度不均；肝内多发稍低密度影、脾大。颅脑 MRI：脑干、两侧小脑半球、两侧大脑半球多发异常信号，大部分病灶首先考虑肿瘤性病变，转移瘤可能。2025 年 1 月 2 日，为求进一步诊治，患者就诊于本院。

>>>> 既往史、个人史及家族史

左侧锁骨骨折术后 7 年，可见陈旧疤痕。否认食物、药物过敏史。否认吸烟、饮酒史。否认家族性遗传病史。

>>>> 辅助检查

• 2025 年 1 月 3 日胸腹增强 CT：右肺下叶占位性病变，右肺下叶肺不张。两肺多发实性结节，考虑转移。右肺上叶癌性淋巴管炎。纵隔及右肺门肿大淋巴结，考虑转移。左肺上叶下舌段炎症。双侧胸腔积液，右侧叶间积液。肝脏多发占位性病变，考虑转移瘤。左侧肾上腺占位，考虑转移瘤。脾大，脾脏低密度灶。腹膜后多发稍大淋巴结。双肾多发异常强化，不除外转移。部分胸椎、腰椎、骶椎及附件、双侧髂骨及双侧部分肋骨骨质破坏，考虑转移性病变（图 1）。

图 1. 治疗前胸腹部 CT 检查结果

• 头颅核磁共振（MRI） ：脑内多发转移瘤（图 2）。

图 2. 治疗前颅脑 MRI 检查结果

• 全身骨扫描（ECT）：影像所见全身骨骼显像清晰，颅骨、胸骨、肩胛骨、肋骨、脊柱、骨盆、四肢骨可见多发、弥漫性分布的点、片状异常放射性核素浓聚影。双肾及膀胱可见显影。ECT 诊断意见：全身骨多发骨转移瘤（图 3）。

图 3. 治疗前全身骨扫描检查结果

• 超声检查：右侧锁骨上窝多发淋巴结结构异常；左下肢肌间静脉血栓形成不除外。

• 2025 年 1 月 2 日 肿瘤标志物：糖类抗原 125（CA125）2171.00 IU/mL ↑；糖类抗原 153（CA153）57.80 IU/mL ↑；糖类抗原 199（CA199）＞10000.00 IU/mL ↑；细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）118.00 ng/mL ↑；神经元特异性烯醇化酶（NSE）283.00 ng/mL ↑；癌胚抗原（CEA）14820.00 ng/mL ↑。

• 2025 年 1 月 3 日肝实质结节穿刺组织活检病理检查：送检纤维组织内见异型腺体，结合病史及免疫组化，符合转移性肺腺癌。免疫组化（25-00330-B）：CK7（+），CK5/6 （-） ，Ki-67（30%），NapsinA（+），TTF-1（+），Syn（-）， P40（-），P53（-），CK19（+），CK20（+），Hep（-）；GPC-3（-），CEA（+）。

• 基因检测和免疫检测：EGFR L858R 突变合并 TP53 突变，PD-L1 表达阴性。

>>>> 临床诊断

1. 右肺下叶肺腺癌（cT4N3M1c ⅣB 期，EGFRL858R 突变、PD-L1 阴性、MSS）伴双肺内转移，肺门及纵隔淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移、肝转移、左侧肾上腺转移、脑转移、全身多发骨转移、肾转移。2.癌性疼痛。3.低蛋白性营养不良。

>>>> 治疗经过

2025 年 1 月 9 日，患者启动第一周期抗肿瘤治疗，方案为培美曲塞 0.8g D1 联合卡铂 400mg D2，给药周期 q21d；同步给予肠内营养支持、镇痛（曲马多 50mg po tid）、骨保护（伊班磷酸 4mg iv q3-4w）及预防继发性癫痫（丙戊酸钠缓释片 0.5g po qd）等对症支持治疗。

基因检测结果回报提示 EGFR L858R/TP53 共突变，结合美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐及 FLAURA2 研究证据，第二周期治疗方案调整为：培美曲塞 0.8g D1 + 卡铂 400mg D2（q21d）联合奥希替尼 80mg po qd（化疗 + 靶向联合方案），同步延续上述对症支持治疗；后续按该联合方案完成另外 2 周期治疗（共 4 周期化靶联合治疗）。

2025 年 4 月至今，患者转入维持治疗阶段，采用培美曲塞单药化疗联合奥希替尼靶向治疗方案，累计完成 14 周期维持治疗，目前仍在持续治疗中。治疗期间患者安全耐受性良好，不良反应分级为 1~2 级，以白细胞、血小板减少以及肝酶升高为主，未出现严重不良事件。

定期随访复查结果显示：2 周期治疗后行胸部 CT 评估，疗效判定为疾病稳定（SD）；2025 年 9 月复查胸部 CT 及全身影像学评估，疗效提升至部分缓解（PR）临床症状显著改善。颅内转移瘤疗效评估结果显示，脑内多发转移瘤治疗后，大部分病变未见显示。

图 4. 治疗前和 2 周期治疗后 CT（上）和颅脑 MRI（下）检查结果

图 5. 2 周期治疗后和 2025 年 9 月CT 检查结果

图 6. 治疗前后颅脑 MRI 检查结果

肿瘤标志物动态监测结果充分佐证了治疗方案的有效性。治疗后，CA199、CYFRA21-1、NSE、CEA 四项核心指标均显著下降，长期随访呈持续低水平稳定状态，与临床疗效评估结论高度一致。

图 7. 肿瘤标志物 CA199（左上）、CYFRA21-1（右上）、NSE（左下）、CEA（右下）治疗前及后续随访期间变化曲线图

病例点评

刘勇教授：

破解 EGFR L858R/TP53 共突变多发转移肺癌高危预后困局，奥希替尼联合化疗带来深度缓解与生存希望

本病例为 62 岁老年女性，确诊为 EGFR L858R/TP53 共突变肺腺癌，基线即伴随肝、脑、肾、肾上腺、骨等多器官广泛转移，肿瘤负荷极高且肿瘤标志物显著升高，属于临床预后不良的高危人群。治疗初始予 1 周期培美曲塞联合铂类化疗，后续调整为奥希替尼联合含铂化疗方案治疗 3 周期，此后转为奥希替尼联合培美曲塞维持治疗至今。经上述治疗后，患者右肺原发灶、左肺转移灶、纵隔及右肺门转移淋巴结，以及肝、肾上腺、双肾、脑部等所有可评估的远处转移灶，经影像学检查均呈明确缩小，疗效评估达 PR 并持续维持；同时，治疗前显著升高的肿瘤标志物，治疗后呈大幅下降趋势，从影像学客观缓解和实验室指标改善两方面，充分印证了该一线联合治疗方案的显著有效性。

2020 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的 FLAURA 研究实现里程碑式突破，其头对头 Ⅲ 期临床试验首次证实，三代 EGFR-TKI 奥希替尼单药可显著延长 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中位总生存期（mOS 达 38.6 个月），打破了此类患者一线治疗 OS 难改善的困境[2]。此后五年间，多款三代 EGFR-TKI 相继获批，但均未在 OS 获益上实现进一步突破。2023 年，FLAURA2 研究结果首次发表于 NEJM，结果显示奥希替尼联合化疗较单药可显著延长患者无进展生存期（PFS）约 9 个月[4]；亚组分析证实，该联合方案在 L858R 点突变、基线合并中枢神经系统（CNS）转移、高瘤负荷（≥ 3 个转移病灶）、基线合并骨转移或肝转移等多个预后不良细分人群中，均能观察到 PFS 数值上的显著延长[5]。

2025 年末，FLAURA2 研究的 OS 结果再次登载于 NEJM，数据显示奥希替尼联合化疗组患者 mOS 高达 47.5 个月[6]。而且，奥希替尼联合化疗组mOS 在基线伴有脑转移（40.9 个月 vs 29.7 个月，HR = 0.72）、L858R 突变（38.1 个月 vs 32.4 个月，HR = 0.76）、ctDNA 阳性（38.4 个月 vs 32.5 个月，HR = 0.79）亚组均更佳，在肝转移、骨转移及 TP53 突变亚组也观察到一致的 OS 获益趋势，为这类 「难治」人群的一线治疗提供了高级别循证依据[7]。目前，奥希替尼联合化疗方案已在包括中国在内的多个国家获批，纳入医保覆盖范围[8]，并被国内外权威指南一致给予高级别推荐[9-10]，成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗新选择。

本例患者契合 FLAURA2 研究中 L858R 突变、TP53 共突变、多器官广泛转移等核心高危特征，经奥希替尼联合化疗治疗后，不仅所有可评估的原发灶和转移灶均实现明确缩小（疗效达 PR），且肿瘤标志物在随访期间持续大幅下降，进一步验证了该联合方案在真实世界高危人群中的显著疗效。对于合并 L858R 突变、多器官转移、高肿瘤负荷等不良预后因素的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，一线奥希替尼联合化疗是强效且合理的治疗选择。该方案借助靶向与化疗的协同作用，突破单药治疗瓶颈，破解了突变亚型疗效差异及肿瘤异质性带来的治疗难题，为患者带来更深临床缓解与更长生存获益，是临床实践的优化方向，也为精准治疗的个体化应用提供了有力临床佐证。

专家简介

刘勇 教授

保定市第一中心医院 肿瘤内科

• 主任医师 肿瘤学博士
  

• 中国研究型医院学会肝病专委会肝癌学组 委员
  

• 中国老年学和老年医学学会转化医学分会 委员
  

• 河北省抗癌协会肿瘤消融治疗委员会 委员
  

• 河北省预防医学会乳腺及妇科肿瘤多学科诊疗与预防专业委员会 委员
  

• 河北省预防医学会肿瘤防治与康复专委员会 委员
  

• 保定市抗癌协会 理事

专家简介

张晓伟 教授

保定市第一中心医院 肿瘤内科

• 副主任医师 硕士研究生
  

• 保定市肿瘤内科专业委员会 委员
  

• 保定市肿瘤内科专业委员会转移协会 委员
  

• 河北省靶向治疗委员会 委员

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：nyh

项目审核：杨静、秋树叶

参考文献

[1]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

[2]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[3]Borgeaud M, Olivier T, Bar J,et al. Personalized care for patients with EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025 Sep-Oct;75(5):387-409.

[4]David Planchard, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy inEGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[5]Natalia Valdiviezo et al.FLAURA2: Impact of Tumor Burden on Outcomes of 1L Osimertinib ± Chemotherapy in Patients with EGFR-mutated Advanced NSCLC.2024 WCLC MA12.04

[6]Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. Published online October 17, 2025.

[7]Pasi A. Jänne, et al. FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients (pts) with poorer prognostic factors treated with osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed chemotherapy (CTx) as first-line (1L) treatment (tx) for EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC. 2025 ESMO. LBA77.

[8]国家医疗保障局.国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知. https://www.nhsa.gov.cn/art/2025/12/7/art_104_18970.html [2026/1/20]

[9]中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2025 [M]. 北京：人民卫生出版社，2025.

[10]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-small cell lung cancer (2026.V3)[S]. New Jersey:NCCN,2026.