一个被忽视的基因，竟能决定绝大多数阿尔茨海默病的风险？

一项大规模遗传学研究表明，单个基因可能参与绝大多数阿尔茨海默病的发生。研究人员称，这一发现或将重塑该疾病的预防与治疗策略。

九成以上阿尔茨海默病，竟可能都与这一个基因有关？

伦敦大学学院（University College London）研究人员主导的一项新分析指出，阿尔茨海默病的发生可能远比科学家过去认为的更依赖于某个单一基因。研究估算，超过90%的阿尔茨海默病病例，若缺少一个名为APOE 的基因的影响，或许根本不会发生。

这种影响似乎不仅限于阿尔茨海默病。研究人员发现，近一半的痴呆症病例可能也与这个基因的作用有关。

这项发表在《npj-痴呆症》（npj Dementia）期刊的研究结果提示，APOE基因及其产生的蛋白质，应成为药物研发的一个主要但常被忽视的焦点。针对这一通路，或许能预防或治疗绝大部分的痴呆症病例。

APOE如何影响患病风险？

APOE基因与阿尔茨海默病的关联已被认识多年。它有三种常见形式（等位基因）：ε2、ε3和ε4。每个人会继承两个APOE拷贝，从而产生六种可能的基因型组合。

上世纪90年代的研究表明，携带一个或多个ε4变体的人，其患病风险远高于携带两个常见ε3变体的人。而携带ε2变体的人，风险通常低于ε3携带者。

为何说其作用被低估了？

该研究的主要作者迪伦·威廉姆斯博士（Dr. Dylan Williams）解释道：“我们长期以来低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。ε4变体的有害性已得到公认，但如果没有常见的ε3等位基因的额外影响，许多疾病根本不会发生。ε3通常被误解为对阿尔茨海默病风险‘中性’。”

“当我们综合考虑ε3和ε4的贡献时，可以看到APOE可能参与了几乎所有的阿尔茨海默病。因此，如果我们知道如何降低这两种变体带给人们的风险，或许就能预防大多数病例的发生。”

迄今为止最全面的人群分析

这项研究代表了目前关于常见APOE变体如何影响人群阿尔茨海默病和痴呆症最详细的建模分析。研究人员整合了ε3和ε4等位基因与阿尔茨海默病、全因痴呆以及疾病前期脑部变化关联的证据。

分析的一个关键要素是获取了四项大型研究、超过45万名参与者的数据。这使得研究人员能够首次在此类研究中，以一个规模可观的低风险人群（携带两个ε2拷贝）作为参照进行计算。

影响究竟有多大？

根据分析，研究人员估计，72%-93%的阿尔茨海默病病例若没有APOE的ε3和ε4变体可能不会发生。他们还发现，大约45%的所有痴呆症病例可能也依赖于该基因的影响。

这些估计值超过了早先的评估，主要因为新研究同时评估了ε3和ε4的共同影响，而非仅关注ε4。

为何针对APOE的药物研发至关重要？

威廉姆斯博士指出：“近年来，基因编辑和其他形式的基因疗法在直接靶向遗传风险因素方面取得了重大进展。此外，遗传风险也为我们指明了可用常规药物靶向的生理途径。特别针对APOE基因，或其与疾病之间的分子通路进行干预，可能对预防或治疗大多数阿尔茨海默病具有巨大且尚未被充分认识的潜力。”

“相对于其全部重要性而言，APOE在阿尔茨海默病相关研究或作为药物靶点方面所受到的关注显然是不成比例的。”

遗传并非命运

尽管APOE影响巨大，但它并非阿尔茨海默病或其他痴呆症的唯一原因。即使在遗传风险最高（携带两个ε4变体）的人群中，其终生患病风险估计仍低于70%。

威廉姆斯博士解释说：“大多数携带APOE ε3或ε4等风险基因的人，在一生中并不会罹患痴呆症，因为其他遗传和环境风险因素之间存在复杂的相互作用。理解什么因素能够改变人们从APOE基因继承的风险，是研究人员需要解决的另一个关键问题。”

“例如，其他研究表明，通过改善社交孤立、高胆固醇或吸烟等众多可改变的风险因素，或许能在人群中预防或延迟多达一半的痴呆症发生。对于阿尔茨海默病这类复杂疾病，降低发病率的方法不止一种。我们应探索多种途径，包括但不限于针对APOE的策略。”

专家回应

阿尔茨海默病研究会（Alzheimer's Research UK）研究主任希奥娜·斯凯尔斯（Sheona Scales）博士对此评论道：“这项研究强调，与APOE基因相关的阿尔茨海默病病例比之前认为的更多。然而，并非所有携带这些变体的人都会发病，这显示了遗传与痴呆症其他风险因素之间的复杂关系。”

“尽管APOE与阿尔茨海默病有关，但针对该基因的临床试验疗法却很少。这项研究的发现表明，进一步研究APOE对于制定未来的预防和治疗策略至关重要。”

未来方向

早期的研究提示，ε4变体可能因为其产生的蛋白质清除β淀粉样蛋白（形成斑块的粘性蛋白）的效率较低，从而增加痴呆风险。同时，它还会干扰脑细胞的脂肪和能量处理，并促进炎症，逐渐损伤神经元，增加对阿尔茨海默病及相关痴呆的易感性。未来需要更多研究来确认这些过程，并解释为何ε3相比ε2会增加风险。

参考文献：《由载脂蛋白E引起的阿尔茨海默病比例》，作者：Dylan M. Williams、Neil M. Davies 和 Emma L. Anderson 等，2026年1月9日发表于《npj-痴呆症》。DOI：10.1038/s44400-025-00045-9

文章来源：伦敦大学学院

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