抗衰需从娃娃抓起！童年NAD+亏损，成年再补难扭肌肉衰退

NAD+抗衰大家都不陌生了，它对维持代谢和活力很关键，但在肌肉抗衰方面，它是可有可无？还是至关重要？

派派之前分享过一个反常识的研究：成年小鼠肌肉里的NAD+缺失85%时，肌肉强度、运动能力竟然和正常小鼠没差[1]。这引起了不少困惑：难道NAD+的抗衰神话真的要翻车了？

虽然当时有代偿机制的推测解释，但仍缺少明确答案。不过近期，《Cell Reports》上的一项研究，解开了这个疑惑：NAD+不是没用，而是有幼年这个黄金窗口期，此时缺乏，就会加速小鼠肌肉衰老；而若成年后才缺，肌肉已经有了代偿应对手段！不过扎心的是，小时候缺了NAD+，成年再补也难救回早年衰退

童年缺失NAD+，是肌肉一生的痛

研究团队通过基因编辑，敲除了小鼠全身的NADS基因（NADS是脱酰胺途径生产NAD+的关键酶，在肝脏、肾脏等器官中高表达）。这相当于切断了一条重要生产线，打造了一批“童年NAD+匮乏”小鼠。

图注：哺乳动物中的两条NAD+合成途径：脱酰胺途径：关键酶NADS在幼年期的全身NAD+供应中起主导作用；酰胺化途径（即补救途径）：细胞利用前体（如NAM）进行内部回收的主要方式，可能在成年后发挥更重要角色。

果不其然，这些小鼠刚出生时还挺正常，但一断奶（约出生后20天至2个月大时），骨骼肌NAD+水平就断崖式下降，远低于正常小鼠；同时，小鼠表现出生长迟缓、肌肉重量减轻以及运动耐力下降等问题。

但神奇的是，当这些小鼠长到中年（12个月大）时，骨骼肌中的NAD+竟然自行恢复到了正常水平。那肌肉功能是不是也跟着好转了呢？

图注：NADS敲除小鼠骨骼肌中NAD+水平在2个月时明显降低，在12个月时恢复。

然而并没有，这些小鼠从幼年期就开始出现的肌肉问题，没有随着NAD+的回升而改善，还一路持续到老年（24个月大）。

图注：小鼠24个月时，骨骼肌NAD+水平已恢复，但运动能力并没有改善。

那么，这种不可逆损伤，根源是全身问题，还是肌肉自身？为此，研究团队只敲除了骨骼肌NADS基因，结果发现骨骼肌NAD+水平并没有下降，肌肉功能也和正常小鼠无异。说明肌肉自身的NADS，对于维持其NAD+水平来说并非必需。

真正的症结在哪里？回看全身性NADS敲除小鼠，研究人员发现，在它们幼年肌肉NAD+暴跌的同时，血液中的烟酰胺（NAM）水平也显著降低，而NAM正是合成NAD+的核心前体之一。

于是可以得到这样的推论——幼年肌肉的NAD+，主要靠肝脏等高表达NADS的器官合成后，以NAM的形式输送过来，全身敲除NADS相当于摧毁了这个供应链；而成年后，肌肉可能通过其它途径（酰胺化途径）自主合成NAD+，使其水平得以恢复。然而，童年因原料断供造成的肌肉发育损伤，却已无法逆转。

图注：器官间NAD+代谢。

NAD+缺失，给Has2基因上了把锁

如果幼年NAD+的亏空是一笔健康债，那身体究竟是如何记仇并追讨一生的？

这里就涉及到了表观遗传修饰机制——可以把它理解为，在特定基因上，用化学标记（比如甲基）上了一把锁。基因本身没有突变，但信息却无法被细胞读取执行了。

幼年NAD+缺乏，就是给Has2基因上了锁。Has2负责生产透明质酸（HA，就是玻尿酸），它不只是皮肤保湿剂，还能激活肌肉干细胞增殖修复，让肌肉保持紧致有力量。这把锁，正是通过三步连锁反应，持久抑制了Has2基因。

图注：NAD+缺乏，如何给Has2基因上锁。

• NAD+缺了，αKG跟着躺平

  NAD+是细胞能量代谢的核心辅酶，它一短缺，三羧酸循环就会运行不畅，导致代谢中间物α-酮戊二酸（即大家比较熟知的AKG）大幅减少。

• 解锁酶JMJD3没钥匙，直接罢工

  αKG匮乏，导致依赖它的JMJD3酶失去活性。JMJD3的本职工作，就是拆掉基因上的抑制性标记（组蛋白H3K27me3），让基因能正常干活。

• Has2基因被上锁，永久沉默

  JMJD3罢工后，Has2基因的启动子区就会堆满抑制性标记，透明质酸生产停工，哪怕后来NAD+水平恢复、αKG够用了，这把锁也拆不掉。

所以成年小鼠的NAD+缺失85%，为啥依然强健？因为它们的Has2基因没经历过童年上锁，成年后短期缺NAD+，只是临时断粮，通过其它代谢途径补位就能扛过去。

绕开NAD+缺陷，两条补救路径浮现

对于童年亏损，成年后补充NAD+已无力挽回，不过别慌，不死磕NAD+，还有得救！

咱们前面刚捋清，问题在于αKG不够→JMJD3罢工→Has2被锁，那就直接从源头补够αKG，强行撬开最后这把基因锁。

团队给幼年缺NAD+的小鼠补充αKG，发现原本堆在Has2上的H3K27me3抑制标记显著减少，沉默的Has2基因重新恢复表达，HA产量也随之回升。小鼠肌肉纤维增粗，运动能力改善，几乎接近正常小鼠水平，肌肉衰退硬生生被αKG拉了回来！

图注：补充αKG后，小鼠的Has2表达水平和运动能力都得到改善。

除了撬锁，绕开这把锁，也就是直接把HA这个有用终产物送货上门，貌似更加一步到位。研究团队在细胞实验中验证了这一想法，在NAD+耗竭细胞中，直接添加HA，效果与补充αKG相当。这或许为未来开发直接递送HA的肌肉修复疗法，提供了依据。

我们补AKG/HA，能复刻小鼠的补救奇迹吗？

看到这儿，你是不是也想搞点AKG或者HA来试试了？且慢，先看看我们人类跟着补，有没有啥副作用，能不能收获一样的效果。

结论先放这儿：有补救潜力，但不能1:1复刻小鼠效果。现有研究证实二者对人类肌肉健康都有积极作用，但也有适用边界和注意事项。

1）AKG：长期补才有效

AKG能有效抑制肌肉蛋白质的降解，帮助身体锁住肌肉量，这对中老年人尤为重要，能缓解年龄相关的肌肉流失，且很有潜力作为肌少症人群的营养补充[3]。

图注：肌少症

但想要有效果，在于长期坚持和合理剂量，偶尔才想起来吃一粒，就别指望有啥大用了。研究表明，单次补充3000mg的AKG复合物（如AAKG），并不能改善肌肉耐力和代谢水平[4]。并且目前也还没有针对“童年营养缺乏导致肌肉损伤”人群的专属研究，只能说有很大潜力成为补救方案。

2）HA：选对补充方式

HA是人类肌肉修复的关键信号，能唤醒肌肉干细胞，促进肌肉再生。目前的有效补充方式主要是局部注射（如关节腔），将HA直接送达受损部位，抗炎、润滑并促进修复[5]。

图注：定期给膝盖注射HA，能润滑关节，减少骨骼磨损

大家更熟悉的口服方式则存在明显局限，进入人体后会被分解，难以确保以有效浓度精准作用于骨骼肌。现有研究也多聚焦于口服HA对皮肤的益处，并且和AKG类似，仍需更多针对性临床验证[6-7]。

所以，如果你有上述对应需求或想维稳止损，可以考虑AKG和HA，如果你抱着补回童年亏空的心理，扭转早期发育劣势，目前的科学还不敢打包票。

最后，幼年作为生命发育的黄金关键期，这个阶段的任何营养缺失、环境扰动，都可能留下不可逆的损伤。所以，如果家里有小朋友，可以考虑从娃娃抓起，守护好他的每一份健康潜力！

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参考文献