Cell Research | 胚胎干细胞“弃卒保帅”的永生智慧——不对称分裂

个体会 经历 衰老和死亡，而生命谱系长存，这归因于生殖细胞和体细胞之间的分工（germline-soma separation）。生殖细胞负责生命延续，而起支持作用的躯体则承担损伤，是种系延伸的“耗材”（disposable soma）。相应地，大多数体细胞随着“年龄”增长，端粒损耗、DNA损伤和表观遗传漂变 等“衰老印记” 不断累积，细胞功能下滑。然而，胚胎干细胞的存在似乎挑战了这一范式，它可以永久增殖 并 保持分化 能力 ，它如何绕过这些限制？是细胞个体的永生奇迹还是谱系的生存策略？尽管胚胎干细胞的端粒维持机制已被充分阐明，但其如何避免累积的分子损伤仍不清楚。

一个线索在于二细胞胚胎阶段相关程序的瞬时激活，小鼠胚胎干细胞（mESC）会自发进入一种“二细胞样状态”（2C-like state）【2】，其标志是MERVL和Zscan4等基因的表达。有趣的是，当敲低Zscan4的表达【3】或清除MERVL阳性细胞【4】时会引发mESC的培养危机，而诱导Zcan4高表达，则增强mESC的多能性【5】，这表明2C-like state宛如“青春之泉”。然而，矛盾的是，处于2C-like state的mESC往往表现出更高的复制压力、DNA损伤和细胞死亡（Video1），这凸显了我们对2C-like state如何促进mESC谱系更新的理解存在不足。

Video1: 多数mESC进入2C-like state（MERVL::GFP+），经历GFP荧光变亮并走向死亡 【 1 】

答案或许藏在一个意想不到的细胞行为中——2026年2月3日，广州国家实验室/广州医科大学闵明玮团队和张满团队在Cell Research上发表合作研究Asymmetric division in a two-cell-like state rejuvenates embryonic stem cells，揭示小鼠胚胎干细胞（mESC）通过二细胞样状态（2C-like state）下的不对称分裂实现谱系永生的精巧策略，为理解 谱系更新 机制提供了全新视角。利用长时程活细胞成像技术追踪单个 mESC谱系 命运 ， 首次发现多数mESC进入2C-like state后会产生不对称的子代细胞命运 （Video2），一支子代谱系经历MERVL::GFP越来越亮，并最终死亡；另一支子代谱系经历MERVL::GFP越来越弱，经历多代分裂后最终回到mESC。

Video2: mESC进入2C-like state后（MERVL::GFP+）产生不对称的子代细胞命运【1】

这种子代细胞命运不对称分裂的表型类似于出芽酵母的不对称分裂，衰老的母细胞在有限次数分裂后死亡，而随分裂产生的子细胞则重获新生。这种命运的不对称分裂也伴随细胞损伤的不对称分离，母细胞往往继承更多损伤【6】，这是一种精妙的以个体衰老为代价的谱系更新策略 —— “弃老保新”。研究人员大胆假设，mESC可能通过自发进入2C-like state时的不对称分裂来确保其细胞谱系的“年轻化”。该假设预测：1）进入2C-like state的mESC（简称2C-like cells）呈现衰老迹象 — 损伤增加；2）2C-like cells将损伤不对称地分配给子代细胞，决定它们不同的命运；3）经历不对称分裂后退出2C-like state的mESC变得“更年轻”—功能改善。

【从假设到验证】

1. 2C-like cells呈现衰老特征

2C-like cells（MERVL::GFP+）比mESC（MERVL::GFP-）呈现更多的DNA损伤和细胞周期延长 — 衰老的关键特征。人为诱导DNA损伤，会显著增加2C-like cells的比例，说明DNA损伤本身可以作为mESC进入2C-like state的关键驱动因素。此外，诱导氧化应激或渗透压应激也可以驱动mESC进入2C-like state【1】。

2. 2C-like cells发生DNA损伤的不对称分离

利用DNA损伤报告系统 — 53BP1-mVenus，实时观察mESC进出2C-like state前后的DNA损伤状态， 首次发现mESC 积累DNA损伤后，会自发 性 进入2C-like state，在该状态下， 多数 细胞 产生 不对称的DNA损伤分离 ，继承较多 DNA损伤的子代 细胞谱系通常走向MERVL荧光越来越亮的死亡命运【1】。

3. 经历不对称分裂后退出2C-like state 的mESC功能上“更年轻”

利用荧光蛋白计时器分选出刚经历过不对称分裂后退出2C-like state的mESC及长期未经历2C-like state的mESC，结果显示前者具备较少的DNA损伤，更高的多能性基因表达及更好的体外克隆形成与体内嵌合能力。进一步的功能干扰也表明，阻止进入 2C-like state 会严重损害 mESC的 自我更新【1】。

在2C-like状态下重塑mESC谱系的不对称分裂模型【1】

胚胎干细胞通过智慧的牺牲与分配，让 谱系 在个体的减法中做加法的延续 ， 这或许是 细胞谱系 对抗熵增的终极武器。这一新发现不仅为研究哺乳动物细胞的细胞衰老和 更新 提供了一个潜在的模型，也 为 癌细胞 的永生化机制提供新思路。

广州国家实验室闵明玮、张满为该文章的共同通讯作者。博士生王鑫怡（广州医科大学）、付洪和孙庆杨（上海科技大学）、助理研究员黄博言和科研助理徐哲（广州国家实验室）为该文章的共同第一作者。爱丁堡大学Dr. Ian Chambers ， 北京大学汪阳明研究员，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯、潘光锦、Dr. Miguel A. Esteban研究员，广州国家实验室吴光明、Dr. José Silva研究员，科罗拉多大学博尔德分校Dr. Sabrina Spencer和华南师范大学邹争志研究员 为本研究提供了实验试剂与技术、课题讨论等重要帮助和启发。

闵明玮实验室网站: https://minlab.ac.cn/

正文下载：https://rdcu.be/e12cy

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01221-z

制版人： 十一

参考文献

1. Wang, X. et al. Asymmetric division in a two-cell-like state rejuvenates embryonic stem cells.Cell Res1–14 (2026) doi:10.1038/s41422-026-01221-z.

2. Macfarlan, T. S. et al. Embryonic stem cell potency fluctuates with endogenous retrovirus activity.Nature487 , 57–63 (2012).

3. Zalzman, M. et al. Zscan4 regulates telomere elongation and genomic stability in ES cells.Nature464 , 858–863 (2010).

4. Du, Z. et al. The totipotent 2C‐like state safeguards genomic stability of mouse embryonic stem cells.Journal Cellular Physiologyjcp.31337 (2024) doi:10.1002/jcp.31337.

5. Amano, T. et al. Zscan4 restores the developmental potency of embryonic stem cells.Nat Commun4 , 1966 (2013).

6. HUGO, A., LENA, G., MICHEL, R. & THOMAS, N. Asymmetric Inheritance of Oxidatively Damaged Proteins During Cytokinesis.Nature299 , 1751–1753 (2003).

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