免疫治疗新突破口，北大团队发现重要检查点

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在构成肿瘤基质的各类细胞中，肿瘤相关成纤维细胞被认为是维持免疫抑制状态的核心角色之一。传统上，这类细胞被视为一种“帮凶”，它们不仅为肿瘤提供结构支持，还通过分泌细胞因子、重塑细胞外基质等方式，限制T细胞等免疫细胞的浸润与功能，从而导致免疫疗法失效。

然而，肿瘤相关成纤维细胞具有高度异质性与可塑性，简单地尝试清除或抑制它们往往无法取得理想疗效，反而可能破坏组织稳态。因此，比起无差别消灭，我们还需想方设法对其进行改造，使肿瘤相关成纤维细胞从肿瘤的帮凶转变为免疫治疗的盟友。

近期，一项发表于Cancer Cell的论文在这一方向上取得了突破性进展。

北京大学张泽民、王东方、席建忠、李佳楠等人通过开发单细胞功能筛选技术Perturb-seq，对患者来源的成纤维细胞进行系统性功能筛选，发现这些细胞内部同时存在促瘤、抑瘤两种相抗衡的程序。进一步研究揭示，一种在肿瘤相关成纤维细胞中高度活跃的金属蛋白酶ADAM12，是控制这两股力量平衡的关键分子开关。

研究团队发现，ADAM12能够增强TGF-β信号、抑制干扰素响应，将成纤维细胞锁定在促进免疫抑制的状态。阻断ADAM12后，成纤维细胞转向具有抗肿瘤潜能的表型，重塑肿瘤微环境，增强CD8⁺T细胞浸润与功能，并使原本对免疫检查点抑制剂耐受的肿瘤重新变得敏感，为克服肿瘤免疫抵抗提供了新的治疗靶点。

在这项研究中，为找出控制肿瘤相关成纤维细胞行为的关键基因，研究团队开发了一套名为Perturb-seq的双重功能筛选系统，能够在单细胞水平上，同时对患者来源的成纤维细胞进行大规模基因干扰或激活，并直接观察细胞的转录组变化。

通过这一系统性筛选，他们发现肿瘤相关成纤维细胞内部存在两种相互对抗的力量。

一方是由TGF-β信号驱动的“促瘤力量”，该力量推动细胞向肌成纤维细胞分化，通过分泌胶原蛋白等物质构建物理屏障，阻碍T细胞浸润。

另一方则是由干扰素信号主导的“抗瘤力量”，能抵抗TGF-β的作用，使肿瘤微环境向免疫友好状态转变。

这两种力量的动态平衡直接影响肿瘤发展，当抗瘤力量占优势时，肿瘤生长受到显著抑制。

那么，影响两股势力的关键角色又是谁呢？

进一步整合筛选数据与生物信息学分析，研究人员锁定一种名为ADAM12的金属蛋白酶。ADAM12的编码基因在肿瘤相关成纤维细胞中高度活跃，其表达水平与促瘤力量呈正相关，与抗瘤力量呈负相关，提示其可能扮演调控这一平衡的关键角色。

功能实验证实，在成纤维细胞中敲除ADAM12，会显著抑制促瘤基因表达，同时激活抗瘤的IFN-I响应通路；而过表达ADAM12则产生完全相反的效果。

如此来看，在两股势力博弈的天平上，ADAM12是压在促瘤一方的砝码，将成纤维细胞锁在促进免疫抑制的状态。

为验证靶向ADAM12的治疗潜力，研究团队继而构建了成纤维细胞特异性敲除ADAM12的小鼠模型。结果发现，在黑色素瘤、肠癌及胰腺癌等多种肿瘤模型中，ADAM12缺失均能显著延缓肿瘤进展。

深入分析发现，ADAM12的缺失后，肿瘤相关成纤维细胞的形象大变，其原本致密的细胞外基质变得疏松，肿瘤微环境中终末分化的促瘤成纤维细胞比例下降、更具可塑性的祖细胞样状态增多。肿瘤相关成纤维细胞的弃暗投明，为免疫细胞创造了有利条件，肿瘤内CD8+T细胞的浸润数量和杀伤功能都大幅提升。

基于观察到的免疫微环境重塑，研究者尝试将ADAM12缺失与免疫检查点抑制剂联合使用。结果显示，在通常对PD-L1抑制剂治疗耐受的胰腺癌小鼠模型中，联合治疗具有协同效果，显著抑制肿瘤生长。这提示靶向ADAM12可以将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”，有望逆转免疫治疗耐药。

最后，研究者对人类癌症数据进行分析。在公共数据库中，ADAM12的高表达与癌症患者的不良预后及肿瘤内T细胞浸润减少密切相关。在接受免疫治疗的患者样本中，无应答者的肿瘤成纤维细胞也表现出更高的ADAM12活性和更强的TGF-β信号。这些证据从临床角度进一步印证了ADAM12在调控肿瘤免疫微环境中的关键作用。

总而言之，这项研究利用基因组学揭示了调控肿瘤相关成纤维细胞表型的关键网络，并将ADAM12鉴定为一个极具潜力的新靶点。与现有策略相比，靶向ADAM12可能更精准地逆转成纤维细胞的免疫抑制作用，从而为克服肿瘤微环境屏障、增强免疫疗法疗效开辟了一条新的路径。

参考文献：

[1]Li J, Liu H, Guo Q, et al. Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2025;44(2):1-19. doi:10.1016/j.ccell.2025.12.018

本文作者丨张艾迪