Nat Commun | 柏林课题组揭示三萜类抗真菌药物的作用机制

近年来真菌感染相关疾病日益严重，每年感染 3 亿人左右，导致约 160 万人死亡，严重威胁公共健康。临床有限的抗真菌药物种类和不断出现的耐药菌株使得新型抗真菌药物的研发迫在眉睫。 β-1,3- 葡聚糖合成酶负责催化合成真菌细胞壁主要组分 β-1,3- 葡聚糖，是三萜类与 棘 白菌素类上市抗真菌药物的共同作用靶点。其中，三萜类药物（ Ibrexafungerp ，艾瑞芬净）是近二十多年来唯一获 FDA 批准的新型抗真菌药物，也是首个获批的口服非 唑类治疗 阴道念珠菌病（ VVC ）的药物，但三萜类药物发挥功能的具体分子机制尚不清楚。

2026 年 2 月 4 日，北京大学基础医学院柏林课题组在 Nature Communications 杂志在线发表了题为

Inhibition mechanism of the fungal β-1,3-glucan synthases by triterpenoid antifungal drugs

该研究利用冷冻电镜解析了真菌两种β-1,3-葡聚糖合成酶Fks1与Fks2在apo状态及结合三萜类药物分子Enfumafungin复合物的三维结构，结合突变体酶活与抑菌实验，识别了三萜类药物分子在FKS跨膜区的特异结合位点，并进一步分析解释了临床相关耐药突变的结构基础。Enfumafungin 是一种三萜类天然产物，在 2000 年被发现具有抗真菌活性，进一步改造合成的 Ibrexafungerp 在 2022 年上市。本研究发现三萜类分子主要贴附在 FKS 的跨膜螺旋 TM5 上，并未引起靶点结合区的构象变化，而是诱导稳定了周围的麦角固醇分子，通过重排邻近脂质微环境将 FKS 稳定在特定构象（ basal state ）（图1a-c）。

以往研究显示 Fks1 糖基转移酶活性位点区表现为高度动态，本研究捕获并分析了两种不同构象的结构（ basal 与 open 态），结合体内与体外研究证明 FKS 活性位点的动态对其活性与功能至关重要（图1d-f）。根据以上结果，本研究提出了 FKS 的 “ 构象转换 — 催化 — 药物锁定 ” 的工作模型（图2）。不同于很多小分子药物常 利用占 位活性口袋抑制靶点，三萜类药物通过重排脂质微环境间接影响靶点蛋白活性，这种新型抑制机制为靶 向缺乏 结合口袋的靶点开展药物设计提供了一种新的思路。

图 1 Enfumafungin 通过改变脂质环境稳定 FKS 活性口袋及其生理功能分析

总的来说，本研究阐明了三萜类抗真菌药物如何结合靶点并发挥抑制功能以及临床耐药突变的分子机制，加深了对β-1,3-葡聚糖合成酶催化机制的理解，为后续靶向β-1,3-葡聚糖合成酶的药物改造与新型抑制剂分子设计提供了结构平台与理论基础。

北京大学基础医学院柏林研究员是本研究论文的独立通讯作者，北京大学基础医学院博士研究生游子龙、孙雷以及王乐瑄为本文的共同第一作者。北京大学基础医学院云彩 红教授 及北京大学第一医院宋营改研究员也为本研究提供了重要支持与帮助。

图 2 β-1,3- 葡聚糖合成酶的催化与 Enfumafungin 抑制模型。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69114-8

制版人： 十一

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