Mil Med Res丨多队列验证：AI+基因组助力肺癌复发精准预测

早中期及局晚期非小细胞肺癌（ NSCLC ）根治性治疗后的风险评估仍面临多重复杂挑战：治疗方案多样、患者分期跨度大、以及 ctDNA 微小残留病灶（ ctDNA -MRD ）检测技术路径与平台不一。这种高度的复杂性，使得建立一套具备高普适性、跨技术平台的精准评估体系成为当下临床的迫切需求。

近日，中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授团队的 CALIBRATE-LC-CRT-4 研究成果以PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer为题，在国际 期刊Military Medical Research发表。该研究整合了毕楠教授团队放疗期 NCC-1 队列，同院高树庚教授团队围术期 NCC-2 队列，以及斯坦福、 TRACERx 等全球 6 大权威 ctDNA -MRD 队列数据，结合多组学生信分析，成功构建PRIME基因组学AI预后模型。该模型可精准预测NSCLC根治性治疗后复发风险，训练集与验证集AUC分别达0.85和0.82，显著优于传统指标，并能有效识别后续治疗获益人群。

研究首先对 415 例患者的基线 ctDNA 突变数据进行分析，发现携带 KEAP1 、 STK11 和 CDKN2A 突变的患者疾病进展比例显著偏高，分别为 53.8% 、 52.0% 和 46.9% ，位居前三 。鉴于 KEAP1 突变常与其他基因变异共存，研究进一步探索了突变协同效应对预后的影响。结果显示 KEAP1/STK11 共突变（ OR=2.23 ， p=0.005 ）和 KEAP1/CDKN2A 共突变（ OR=1.84 ， p=0.023 ）均与疾病进展风险显著升高相关 。

统计学分析表明， KEAP1 、 STK11 和 CDKN2A 突变患者的疾病进展率显著高于其他突变患者（ Bonferroni 校正后 p=0.045 ）。基于 TCGA 数据库中肿瘤组织的 WES/WGS 测序数据，研究进一步证实上述突变与患者总生存期缩短显著相关 。此外，转录组分析揭示上述突变肿瘤的免疫微环境呈现明显抑制特征，如 B 细胞介导的体液免疫和肥大细胞活性通路被显著抑制，从多组学层面阐明了其驱动不良预后的生物学机制。

训练集单因素逻辑回归分析显示，临床分期、基线 ctDNA 阴阳性状态、治疗方式以及 MRD 状态均与 NSCLC 进展风险显著相关 。基于此， PRIME 模型深度整合临床分期、治疗方案、治疗前 ctDNA 阴阳性结果、治疗后 MRD 状态，以及血液来源的 KEAP1 、 STK11 、 CDKN2A 基因突变特征共 7 项关键预测因子，并采用神经网络（ NN ）算法进行模型训练。结果显示， PRIME 模型在训练集中的 AUC 高达 0.85 ，预测性能显著优于单一生物标志物或传统回归模型 。

SHAP 解释性分析进一步揭示了模型的决策依据：治疗后 MRD 状态是贡献度最高的预测因子（ +0.306 ），其次是治疗方式和基线 ctDNA 检出状态 。这一结果不仅保证了模型预测的高准确性，更赋予了其清晰的生物学解释。验证集风险分层结果显示， PRIME 模型识别出的高风险患者中位无进展生存期显著短于低风险患者（ p<0.001 ），有力验证了其高精度预警能力。

在独立验证集中， PRIME 模型表现出极强的稳健性（ AUC=0.82 ）。值得关注的是，该模型打破了检测技术的壁垒：无论使用个性化 Panel （定制化追踪）还是固定化 Panel （标准化检测）， PRIME 均能实现一致的风险识别与生存预后分层 。亚组分析进一步证实，模型在不同测序平台、检测技术及患者队列中均保持高度稳定的预测性能。

PRIME 模型在不同临床场景中均体现出精准的指导价值：无论是 I 期、 II 期还是 III 期疾病，模型识别的高风险群体预后均显著更差（ p<0.001 ）。同时，模型在手术、单纯放化疗及巩固免疫治疗等不同方案中表现出一致的风险预测能力 。最终， NCC-2 队列数据印证了模型的临床实战价值： PRIME 识别的高风险患者能显著从后续治疗中获益（ p<0.001 ）；而低风险患者即使不接受后续治疗，预后依然良好（ p=0.928 ）。

本研究深度整合全球 6 大权威 MRD 队列数据，创新开发并验证了 PRIME 基因组学 AI 模型。该模型显著提高了 NSCLC 根治性治疗后复发风险的预测精度，并阐明核心突变通过驱动体液免疫抑制影响预后的生物学机制。目前，基于该成果的前瞻性多中心临床试验已启动，标志着 PRIME 模型从科研探索向临床转化的重要一步，未来有望为 NSCLC 患者提供个体化精准诊疗新方案。

世和基因为 NCC-1 队列提供了瑞递康 ® NGS 检测和全流程生物信息学分析支持。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s40779-025-00679-z

制版人：十一

参考文献

1. Yu, Wang,Yong -Bo, Xiang,Xiao -Wei, Chen et al. PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer.[J] .Mil Med Res, 2026, 12: 94.

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