Mol Ther丨构建新型CD133/PD-L1双靶向CAR-T治疗策略

近日，四川大学华西医院 胸部肿瘤科卢铀教授、薛建新教授团队在Molecular Therapy在线发表研究论文Dual-targeting CD133/PD-L1 CAR-T plus αPD-1 overcomes immunosuppressive microenvironment and enhanced by radiation pre-conditioning。 四川大学华西医院 胸部肿瘤科 姚卓然 助理研究员、康凯助理研究员，四川大学华西医院甲状腺外科李沛衡助理研究员 为 本文共同 第一作者 。该研究构建了一种新型CD133/PD-L1双靶向CAR-T治疗策略，并提出通过桥接放疗联合PD-1抑制剂协同增强双靶向CAR-T，克服实体瘤免疫抑制微环境并增强CAR-T的抗肿瘤疗效。

CAR-T 细胞治疗在血液肿瘤中已取得突破性进展，但在实体瘤中的疗效长期受限，主要瓶颈包括靶抗原异质性、免疫抑制性肿瘤微环境以及 CAR-T 细胞浸润和 持久性 不足。尤其是 PD-1/PD-L1 免疫抑制轴的激活，被认为是限制 CAR-T 在实体瘤中发挥效应的关键机制之一。

为应对上述挑战，研究团队设计了一种双顺反子 CAR 结构，同时表达靶向肿瘤干细胞标志物 CD133 的二代 CAR ，以及靶向 PD-L1 、仅携带 CD28 共刺激结构域的嵌合受体。研究发现，该 αPD-L1.CD28 受体可通过 CD28 二聚化与 CD133 CAR 在同一细胞内形成聚集，从而共享 CD3ζ 信号通路，实现顺式共刺激激活。这一独特的信号模式使 CAR-T 细胞在识别 PD-L1 时即可增强 CD133 介导的杀伤效应。

功能实验表明，双靶向 CD133/PD-L1 CAR-T 细胞在多种 CD133⁺ 实体瘤模型中表现出更强的激活表型、细胞因子分泌能力及体内外杀伤效应。然而，在 PD-L1 高表达肿瘤中，单纯双靶向 CAR-T 仍受到残余 PD-1/PD-L1 抑制信号的限制。为此，研究进一步联合 PD-1 抗体治疗，结果显示 PD-1 阻断可显著延长 CAR-T 的抗肿瘤 疗效 。

在此基础上，研究团队引入 桥接 放疗，构建了 “ 放疗 + 双靶 CAR-T + PD-1 阻断 ” 的 “三明治”创新 治疗模式。在小鼠实体瘤模型中，该策略实现了接近完全的肿瘤清除，并诱导持久的抗肿瘤免疫记忆。机制层面，单细胞转录组和多重免疫荧光分析显示，放疗可诱导一类 CXCR6⁺ CD103⁺ 组织驻留记忆样（ Trm ） CAR-T 细胞显著扩 增。进一步研究发现，放疗上调肿瘤细胞中 E-cadherin 的表达，从而增强其与 CD103 的相互作用，为 CAR-T 在肿瘤局部的滞留和长期效应提供了关键分子基础，构建了 “ 放疗 –E-cadherin–CD103–CAR- Trm ” 的功能轴。

综上，该研究通过工程化 CAR 设计、免疫检查点阻断及 桥接 放疗预处理的系统整合，提出了一种可同时解决靶抗原异质性、免疫抑制和效应细胞持久性问题的 CAR-T 治疗 实体瘤 新范式。该工作不仅揭示了放疗重塑 CAR-T 细胞命运的新机制，也为实体瘤中 CAR-T 与放疗、免疫治疗的 创新 联合提供了重要理论依据和转化思路 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.068

制版人：十一

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