Cardiology Plus | 单细胞转录组学揭示 Cdh2–Vegfa 介导的心肌细胞通路是恩格列净改善 HFpEF 的作用机制

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）占所有心衰患者的半壁江山，其病理机制复杂、治疗手段有限，一直是临床的巨大挑战。尽管 SGLT2 抑制剂恩格列净已被证实能为 HFpEF 患者带来明确获益，但其具体作用机制仍不明晰。

近日，Cardiology Plus 发表了一项由中国科学技术大学汪志华教授完成的重要基础研究。采用经典的 HFpEF 小鼠模型，通过单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）技术系统评估了恩格列净给药及后续撤药对心肌组织单细胞群体的影响。研究鉴定了多种生物通路中的差异表达基因，并通过生物信息学分析揭示了恩格列净调控的细胞互作与信号转导级联反应。揭示了其通过关键分子钙黏蛋白2（Cdh2）与血管内皮生长因子A（Vegfa）修复心肌细胞与施万细胞（SCs）、内皮细胞间通讯的新见解。

研究设计：从动物模型到单细胞全景

本研究采用“高脂饮食+L-NAME”诱导的经典 HFpEF 小鼠模型，并设置对照组、模型组、恩格列净治疗组及恩格列净撤药组。通过 snRNA-seq 技术，研究人员对超过 9 万个心脏细胞进行了高通量测序，成功鉴定出心肌细胞、施万细胞、内皮细胞等 9 种主要细胞类型，并结合细胞通讯分析、伪时间轨迹分析等前沿生物信息学方法，动态追踪了恩格列净干预下细胞状态与相互作用的演变。

图1. 关于恩格列净治疗 HFpEF 小鼠模型中单细胞转录组数据的概述

核心发现：恩格列净如何重塑心脏细胞微环境

1. 调控心肌细胞收缩与能量通路：研究发现，恩格列净能显著逆转 HFpEF 模型中异常激活的心肌收缩、神经变性、氧化磷酸化等相关通路。伪时间轨迹分析进一步将心肌细胞划分为 6 个功能亚群，分别对应不同的病理生理通路，恩格列净对这些亚群的分布具有关键调控作用。

2. 揭示施万细胞的关键角色：研究首次在 HFpEF 病理背景下凸显施万细胞在疾病进程中的重要作用。细胞通讯分析显示，恩格列净能显著增强心肌细胞与施万细胞之间的信号交流。

3. 锁定关键信号分子：深入的细胞互作网络分析指出，钙黏蛋白2（Cdh2）与血管内皮生长因子A（Vegfa）是介导恩格列净有益效应的核心信号分子。

• Cdh2 通路：主要介导心肌细胞-施万细胞间的通讯。在 HFpEF 模型中，Cdh2 表达下调，恩格列净治疗可使其显著回升，撤药后再次下降。

• Vegfa 通路：主要介导心肌细胞-内皮细胞间的通讯。同样，恩格列净能逆转模型中 Vegfa 及其受体 Vegfr2 的表达下调。

上述发现均在蛋白质水平通过 Western blot 实验得到证实。

结论与启示：从机制到未来的精准医疗

本研究通过高分辨率单细胞技术，描绘了恩格列净治疗 HFpEF 的细胞-分子机制图谱。其核心机制在于通过 Cdh2 与 Vegfa 介导的细胞间通讯，修复心肌细胞与施万细胞、内皮细胞之间的功能对话，从而改善心脏微环境与功能。

这不仅为恩格列净的心血管保护作用提供了全新机制依据，将施万细胞和 Cdh2 信号推向了 HFpEF 研究前沿，也为未来开发更精准的 HFpEF 分型与治疗策略提供了潜在的新靶点（如 Cdh2、 Vegfa）和科学依据。

引用本文：Deng, Mingying1; Ni, Xiayun1; Chen, Shuo2; Zhang, Yang1; Feng, Xiaojun1,2,*; Wang, Zhihua2,*. Single-cell transcriptomics reveals Cdh2–Vegfa-mediated myocyte communication as a mechanism of empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction. Cardiology Plus 10(3):p 159-171, July-September 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000132

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