我国科学家首次揭示瘤内细菌调控肿瘤复发新机制

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科技日报记者 刘园园

记者2月5日从西湖大学获悉，该校生命科学学院特聘研究员蔡尚团队首次揭示，瘤内菌具有通过差异化定位调控肿瘤免疫的双重作用，其为防治肿瘤复发提供了全新视角。这是该团队继2022年首次证实乳腺癌胞内菌促肿瘤转移后，在肿瘤菌群研究领域的又一重要进展。相关研究日前刊发在《细胞》期刊。

“根据免疫系统的应答情况，肿瘤可分为免疫激活型的‘热肿瘤’与免疫抑制型的‘冷肿瘤’。”蔡尚介绍，在“热肿瘤”的微环境中，免疫细胞“积极作战”，患者对免疫治疗敏感，患者预后更好；在“冷肿瘤”的微环境中，免疫系统“消极抵抗”，免疫应答受抑制，患者对免疫治疗不敏感。近年来，肿瘤内存在细菌的发现为相关研究带来新视角，但细菌在肿瘤内的分布位置是否影响免疫反应，其具体机制尚不明确。

为破解这一谜题，研究团队首先构建严格的胞内菌研究模型，通过特异清除胞外菌的抗生素，建立体外类器官-细菌共培养系统，排除胞外菌干扰。随后的两组关键小鼠实验证实，胞内菌是肿瘤复发的关键推手：胞内菌存在时，乳腺癌肺部复发率达65%，而清除胞内菌后复发率降至6.7%；临床前术后复发模型中，细菌入侵信号强的小鼠肿瘤复发率高达80%，清除胞内菌后降至20%。更重要的是，在无免疫系统的小鼠中，这一促复发效应消失，表明细菌通过操控免疫系统间接影响肿瘤复发。

进一步研究发现，胞内菌与胞外菌对免疫的调控作用截然不同：两者均会诱导中性粒细胞富集，但胞内菌将其“策反”为免疫抑制型细胞，胞外菌则使其成为“抗癌战士”。从具体调控机制来看，活的胞内菌会激活肿瘤细胞的特定信号通路，诱导肿瘤细胞分泌IL-17B，这一“策反信号”使中性粒细胞进入抑制状态，抑制T细胞功能，促进肿瘤复发；而胞外菌无法激活该信号通路，直接诱导中性粒细胞抗肿瘤。

“这项研究表明，瘤内菌并非简单的‘伴随菌群’，而是影响肿瘤进展的关键生物学因素，这为肿瘤治疗提供了新的思路。”蔡尚表示，未来或许可以通过调控瘤内菌的生长位置和作用方式，来调控人体对肿瘤细胞的免疫应答。