2026 CASH丨钱文斌教授：深耕第四代CAR-T疗法，解码长期疗效

2026 CASH丨钱文斌教授：深耕第四代CAR-T疗法，解码长期疗效、耐药机制与未来方向

编者按：随着CAR-T细胞治疗技术的不断迭代，第四代CAR-T正逐步显现出更大的临床潜力。2026年1月9日-11日，第六届中国血液学科发展大会（CASH）在天津盛大召开。大会汇聚国内外血液学领域顶尖专家，紧扣学科前沿与国家健康战略需求，深度交流最新研究成果，共探学科发展新方向。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授，围绕第四代CAR-T细胞疗法的长期疗效、耐药机制及未来优化方向进行深入探讨，为该领域的临床实践与科研探索提供重要启示。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您团队在第四代CAR-T细胞治疗方面积累了较长时间的随访数据。从五年长期随访结果来看，第四代CAR-T在疗效持久性、生存获益以及功能维持方面呈现出哪些值得关注的特点？这些结果对CAR-T疗效评估体系有何启示？

钱文斌教授：第四代CAR-T疗法在传统CAR结构基础上，通过工程化改造使CAR-T细胞表达并分泌相关细胞因子或趋化因子，以增强T细胞功能、减少耗竭，并提升其向肿瘤部位迁移与浸润的能力。临床前研究证实，以CD19为靶点的第四代CAR-T可显著增强抗肿瘤活性，促进CAR-T细胞迁移并减少耗竭。在此基础上，我们开展了一项I期剂量爬坡与扩展临床研究。截至目前，随访已超过70个月（即5年以上），患者5年总生存（OS）率达43.6%。相较之下，在ZUMA-1研究中，5年OS率为42.6%。

值得关注的是，本研究入组患者中近40%为既往第二代CAR-T耐药的亚群；此外，入组标准更宽松，包括ECOG体能状态评分0～3分（国际研究通常限于0～1分，≥2分代表预后较差）以及大肿块、高乳酸脱氢酶（LDH）水平等第二代CAR-T常见耐药高危因素。这表明，第四代CAR-T能够在体能状况较差、LDH升高、肿瘤负荷较大等不利条件下克服第二代CAR-T的部分耐药机制，从而实现与基准研究相当甚至略优的长期生存获益。该结果凸显了第四代CAR-T在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中的潜在优势。

国际上，Carl June教授团队研究显示，通过使CAR-T细胞表达白介素-15（IL-15），可显著增强其在实体瘤中的体内扩增能力与抗肿瘤活性，进一步验证了第四代 CAR-T 在功能增强与持久性方面的潜力。综合来看，第四代 CAR-T 有望成为未来 CAR-T 治疗领域的重要发展方向。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：尽管CAR-T治疗取得了突破性进展，但部分患者仍会出现耐药或复发。结合您团队的研究和临床观察，您认为CAR-T治疗后耐药发生的主要生物学机制有哪些？在靶抗原改变、CAR-T细胞衰竭或肿瘤微环境等方面，有哪些新的认识？

钱文斌教授：CAR-T细胞疗法耐药机制主要可分为两大类：抗原阴性耐药和抗原阳性耐药。其中，抗原阴性耐药主要表现为肿瘤细胞靶抗原丢失或相关基因突变，导致CAR-T细胞无法有效识别肿瘤细胞；而抗原阳性耐药则多与肿瘤微环境的免疫抑制状态以及 T 细胞自身功能衰竭密切相关。因此，CAR-T耐药的核心机制可概括为三个层面：（1）T细胞质量与功能异常，包括内在耗竭机制；（2）肿瘤微环境的免疫抑制因素；（3）肿瘤细胞层面的抗原逃逸或耐凋亡特性。

在长期随访研究中，我们系统分析了 CAR-T 细胞质量与临床疗效之间的关联，结果发现部分耐药患者的 CAR-T 细胞存在泛素化通路异常，从而影响其功能与持续性。基于这一发现，我们正在开展针对性改造策略研究，通过抑制特定泛素化相关蛋白，从而改善CAR-T治疗的疗效。因此，从机制研究的角度来看，未来的重要方向在于紧密结合临床数据，深入解析耐药发生的关键分子通路，并据此对 CAR-T 细胞进行针对性的创新性改造，以进一步提升其疗效并改善患者预后。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：基于对长期疗效和耐药机制的理解，您认为未来第四代CAR-T在结构设计、联合治疗或治疗时机选择方面，哪些方向最有可能进一步提升疗效并降低耐药风险？您如何看待CAR-T技术在未来五到十年的发展趋势？

钱文斌教授：尽管第四代CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤治疗中已展示出显著优势，但仍存在耐药问题，其由多种因素导致，而非单一机制驱动。

近期国内外研究数据表明，多靶点(尤其是双靶点)CAR-T策略，有助于克服由肿瘤抗原逃逸所导致的耐药问题。例如，同济大学附属同济医院梁爱斌教授团队开发的CD19/CD20双靶 CAR-T 在相关研究中取得了接近80%的完全缓解率。这提示，针对第四代CAR-T细胞疗法的优化策略，除关注肿瘤微环境与T细胞功能外，还需同步应对肿瘤抗原逃逸所致的耐药问题。基于此，将双靶点设计融入第四代CAR-T细胞疗法，有望成为最具前景的优化方向之一。

此外，CAR-T 细胞治疗的应用范围正逐步由血液肿瘤拓展至非血液系统疾病领域，包括自身免疫性疾病等。鉴于这些疾病患者数量较多，因此CAR-T具有广阔的临床应用前景，并有望改变多种疾病的治疗范式。作为临床医生，我们期望未来CAR-T细胞治疗能够实现规模化生产和制备，从而大幅降低治疗成本、提升可及性，使更多患者获益。这同样是该领域亟待突破的核心方向之一。

专家简介

钱文斌 教授

浙江大学医学院附属第二医院

主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科 主任 兼生物治疗中心 主任

科技创新2030国家重大项目 首席科学家

中华医学会血液学分会 委员

CSCO淋巴瘤专家委员会 常委

中国医师协会血液科医师分会 委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学/血液肿瘤专业委员会 常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员

浙江省医学会血液学分会 主任委员

以第一/通讯作者在Nature Cancer, Cell Discovery, eClinical Medicine, Clin Cancer Res, Leukemia (2), Haematologica (2), Blood Cancer Journal, Cancer Commun (2), J Hematol & Oncol (2), Signal Transduction and Target Therapy, Cell Mol Immunol, JITC和Lancet Hematology等国际知名刊物发表论文90余篇

【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】、【CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识】，清华大学出版社，2021年；共同主编

【CAR-T细胞免疫治疗学】，人民卫生出版社，2021年；副主编

【肿瘤生物细胞治疗病例精解】，上海科技文献出版社，2024年，副主编

主持科技创新2030国家重大项目、国家自然基金重点项目、原创探索项目各一项、面上项目5项和浙江省重点研发计划等

作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步1、2等奖近10项