研究揭示肠道如何限制康复期的蛋白质食欲

当我们生病时，比如流感或肺炎，可能会有一段时间，虽然主要症状已经缓解，但我们仍然感觉不太舒服。

“虽然这很常见，但实际上没有办法量化发生了什么，”最近在耶鲁医学院（YSM）安德鲁·王（Andrew Wang）博士的实验室完成博士后研究的尼古拉·雅什克（Nikolai Jaschke）医学博士、哲学博士说。“不幸的是，我们缺乏支持人们处于这种状态的治疗工具。”

雅什克在照顾从急性疾病中恢复的患者时注意到了这一点，当他加入王的实验室时，他开始研究恢复期间身体发生了什么。通过这项工作，雅什克、王及其同事们发现了一条在小鼠中限制食欲的肠脑信号通路——特别是对蛋白质的食欲——在恢复期间。他们于11月4日在Cell上发表了他们的研究结果。

雅什克说：“希望未来我们能够开发出支持恢复过程的治疗方法。”他是这项研究的共同第一作者，现在在德国汉堡转化免疫学中心和汉堡-埃彭多夫大学医学中心担任首席研究员和医生。

减少的蛋白质食欲与氨有关

许多人在生病时会经历食欲下降，随着食物摄入减少，他们的身体开始分解像蛋白质这样的分子以获取能量。这被称为分解代谢状态，研究人员的研究正是从这里开始的。

他们给处于分解代谢状态的小鼠提供了三种饮食，这三种饮食的卡路里和微量营养素含量相同，但主要营养素不同：蛋白质、碳水化合物或脂肪。吃高碳水化合物和高脂肪饮食的小鼠摄入量正常，但吃富含蛋白质饮食的小鼠摄入量却远低于那些不处于分解代谢状态的小鼠。

通过各种实验方法，Jaschke及其同事发现，从分解代谢状态中恢复的老鼠对富含蛋白质的食物表现出异常强烈的厌恶。

蛋白质由氨基酸组成，因此研究人员测试了20种不同的氨基酸，看看是否有任何一种（或所有）氨基酸会导致食物摄入量减少。他们发现只有三种氨基酸：谷氨酰胺、赖氨酸和苏氨酸。当给予没有这三种氨基酸的食物时，处于分解代谢状态的老鼠吃得很好。

这让研究人员好奇这三种氨基酸有什么特别之处，正是在这个时候，Jaschke发现了一些有助于回答这个问题的东西。

“我给老鼠提供高蛋白饮食的时间延长了，以观察它们的食欲是否会随着时间的推移而改变，结果确实如此。老鼠慢慢增加了它们的摄入量，”Jaschke说。“但随后我注意到它们的笼子床垫非常潮湿，猜测它们的水瓶漏水。结果发现是尿液，老鼠的排尿量是它们平时的10倍以上。”

当蛋白质被分解时，无论是储存在组织中还是通过饮食摄入，都会产生氨，氨必须由肝脏解毒并由肾脏排出。这个过程需要水，因此会增加排尿量。这些观察结果共同导致了一个想法，即老鼠根据其解毒氨的能力调整氨基酸的摄入量。

研究人员随后检查了谷氨酰胺、赖氨酸和苏氨酸是否产生比其他氨基酸更多的氨。氨是有毒的，所以如果这三种氨基酸产生的氨更多，那就能解释为什么老鼠会避开它们。

研究人员发现，确实这三种氨基酸导致的氨的水平高于其他氨基酸所导致的氨水平。此外，当它们解毒氨的能力增强时，老鼠能够摄入更多富含蛋白质的食物。

“目前仍不清楚它们为何更容易产生氨，但我们的研究结果共同表明，这种氨的生成对于我们在分解代谢老鼠中观察到的蛋白质厌恶是必要且充分的，”Jaschke说。

更好的恢复饮食

因为人们在生病时通常会吃得更少，所以如果他们在医院恢复，通常会提供高蛋白餐来补充失去的蛋白质。但最近的两项临床试验发现，在重症恢复期间额外的蛋白质实际上并没有改善患者的结果，反而使情况更糟。

这项新研究是在小鼠身上进行的，科学家们指出，还需要更多的研究来看看这些观察结果是否适用于人类。但试验结果与本研究的发现一致，表明进一步的研究可能会确定更有效的恢复饮食。

Joseph Luchsinger，医学博士，哲学博士，研究的共同第一作者以及耶鲁大学医学院神经科学研究培训项目的住院医生，他对这项工作很感兴趣，因为他看到了它在自己领域的应用。

“我们对选择吃什么以及为什么吃的原因实际上了解得很少，”Luchsinger说。“而且在精神疾病中，这种选择会显著改变，从抑郁和焦虑到厌食症，但我们还不知道原因。”

Luchsinger 对 Jaschke 的研究结果与精神疾病之间的关系感兴趣，特别是那些我们目前缺乏药物治疗的疾病，如厌食症。团队共同发现了一种肠脑信号轴，调节这种疾病后缺乏蛋白质食欲的情况。

肠道和大脑沟通以抑制蛋白质食欲

首先，研究人员确定了身体中氨的产生被感知的位置——小肠的一部分，称为十二指肠——是由一种特定受体在特定类型的细胞上感知的。当他们开发出没有该受体的小鼠时，这些动物对富含谷氨酰胺、赖氨酸和苏氨酸的食物没有厌恶感。另一方面，激活该受体会强烈抑制食物摄入。

“因为这是一种行为，所以一定是由大脑以某种方式控制的，”Luchsinger 说。

他们发现脑干中有两个区域的激活与蛋白质摄入和氨的产生相一致——呕吐中枢和孤束核区。虽然这些区域已知与饱腹感和恶心有关，并且已经有药物如 semaglutide（Ozempic）针对这些区域进行食欲抑制，但问题仍然是小肠中氨的检测是如何传递到大脑的。

支配十二指肠的神经元位于迷走神经的一部分，迷走神经是一束将来自器官（包括肠道）信息传递到脑干的感觉纤维。

当研究人员抑制支配十二指肠的神经元时，小鼠摄入了更多的蛋白质。研究结果表明，在疾病恢复期间，这种肠脑信号能够在有害氨开始进入血液之前就检测到它，并抑制蛋白质食欲。

研究人员表示，还有更多内容有待揭示。例如，当他们对这个系统的各个部分进行反制时，老鼠从未过量吃蛋白质，这说明还有其他调节机制需要进一步研究。不过，这些发现从很多方面来看都很有意思。

“下一步是比较不同饮食在不同生理状态和疾病状态下的效果，以看看减少这三种氨基酸的摄入是否能帮助疾病恢复，”贾什克说。“这对尿素循环障碍患者、抑制过度食欲的人，以及在病理性抑制下需要刺激食欲的人（比如厌食症或癌症恶病质患者）都很重要。”

更多信息： Nikolai P. Jaschke 等, 肠道到大脑的信号在从分解状态恢复时限制饮食中的蛋白质摄入, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.10.005