简化蛋白质模型助力揭开未知折叠之谜

构成蛋白质的氨基酸链对所有生命形式至关重要。这些蛋白质折叠和相互作用的复杂方式吸引了研究人员数十年的兴趣。蛋白质的折叠方式决定了它的具体功能。例如，某种蛋白质可以承担运输分子、攻击入侵细胞或修复DNA的工作。

在这个研究领域已经取得了显著进展，但关于折叠过程还有很多未知。现在，耶鲁大学的研究人员已经找到了创建计算机模型的方法，这些模型简单而准确地模拟这些蛋白质。研究结果已在 《物理评论E》 上发表。

每种蛋白质都有特定的功能，当它没有按照正常方式折叠时，可能会导致疾病和其他严重的疾病。更好地理解蛋白质的折叠过程可能会促进新药物的开发，以治疗因错误折叠引起的疾病。

然而，目前在原子分辨率下运行的计算模型无法模拟大多数蛋白质的折叠；这使得计算时间变得极其漫长。此外，蛋白质数据银行（Protein Data Bank）是一个公共的蛋白质结构数据库，目前已知的仅占人类蛋白质的40%。

“因此，我们目前不知道60%蛋白质的真实结构和折叠路径，”这项研究的负责人、机械工程教授科里·奥赫恩（Corey O'Hern）表示。

研究人员开始开发一个计算模型，尽量简单地捕捉折叠蛋白质的关键结构特性。

O'Hern 解释说，计算模型的分辨率可以有所不同。它们可以描述原子尺度——也就是说，它们可以对蛋白质中的每一个原子进行建模。或者模型可以是“粗粒度”的，这种情况下，蛋白质中的一组原子可以用一个单一的单位来表示。例如，研究人员可能会用一个球形物体来表示某个氨基酸的主链原子，而另一个球形物体则用来表示该氨基酸的侧链原子。

他说：“我们研究了一系列从原子级到非常粗粒度的计算模型，目的是找出能够准确捕捉折叠蛋白质结构特性的最粗分辨率。”

研究人员将计算模型的预测与数千种蛋白质的核心密度及其他结构特征进行了比较。接着，他们创建了简化表示的粗粒度计算模型。

“最粗糙的模型为每个氨基酸使用一个球形珠子，而最小的氨基酸包含10个原子，”O'Hern说。“分辨率最高的模型会包含每个氨基酸的所有原子。然而，在模型中包含蛋白质的所有原子并不总是必要的，来捕捉蛋白质的关键结构特征。”

这样一来，研究人员降低了计算复杂性，使得对蛋白质折叠的模拟成为可能，而这些在全原子模型中是无法做到的。

“通过一个能够定量捕捉蛋白质结构的粗粒度模型，我们将能够折叠60%结构尚不明确的蛋白质，”O'Hern说。

更多信息： Jack A. Logan 等，立体化学限制对折叠蛋白质结构特性的影响，《物理评论E》（2025）。 DOI：10.1103/9wf9-ywhw。在 arXiv 平台上：DOI: 10.48550/arxiv.2501.02424