复旦大学最新Cell：邵志敏/江一舟团队揭示感觉神经元助力乳腺癌免疫逃逸新机制，提出老药新用策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2 的表达而得名，是乳腺癌中最具侵袭性、最难治疗的亚型。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在 TNBC 治疗中展现出潜力，但仅部分患者受益。一个关键原因是肿瘤微环境（TME）的紊乱：免疫细胞被排除在肿瘤之外，无法有效攻击癌细胞。

以往研究多聚焦于癌细胞本身或免疫细胞，但近年来，科学家们发现，神经系统也参与肿瘤调控。例如，神经侵犯（Perineural Invasion，PNI）——癌细胞包围、沿着或侵入神经纤维生长的想现象——与乳腺癌预后不良相关。然而，神经如何具体影响 TNBC 微环境，仍是一个谜。

2026 年 2 月 5 日，复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授、邵志敏教授及倪金飞，复旦大学脑科学转化研究院倪金飞青年研究员等，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment 的研究论文。

该研究表明，感觉神经元（Sensory Neuron）是三阴性乳腺癌（TNBC）生态系统中主要的神经元类型，其通过刺激致密的细胞外基质，驱动了免疫排斥型肿瘤微环境的形成。从机制上来说，肿瘤微环境中高浓度的神经生长因子（NGF）会触发感觉神经元分泌神经肽CGRP，激活癌症相关成纤维细胞（CAF）大量分泌胶原蛋白，形成致密的细胞外基质，从而将免疫细胞隔绝在外。该研究进一步证实，使用已获批上市的用于治疗偏头痛的 CGRP 拮抗剂瑞美吉泮（Rimegepant）以靶向感觉神经元，能够重塑 TNBC 肿瘤微环境，并与抗 PD-1 疗产生协同作用。

总的来说，该研究揭示三阴性乳腺癌（TNBC）中感觉神经元与癌症相关成纤维细胞（CAF）之间存在着阻碍抗肿瘤免疫的关联，而 CGRP 拮抗剂瑞美吉泮（Rimegepant）可作为免疫增敏剂，在增强肿瘤免疫方面具有临床转化潜力。

感觉神经元：TNBC 微环境中的“主导者”

在这项最新研究中，研究团队首次系统揭示了感觉神经元在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用。通过分析临床队列数据（例如 FUSCC-TNBC 队列，n=465）和多种小鼠模型，研究团队发现，在 TNBC 组织中，感觉神经元约占神经突面积的 70%，远高于交感神经元和副交感神经元。

进一步实验表明，PNI 阳性患者往往伴有更高级别的淋巴结转移、更高的骨转移率，以及肿瘤微环境中免疫细胞（例如 T 细胞）浸润减少、胶原沉积增加。这提示了感觉神经元可能通过重塑肿瘤微环境促进 TNBC 的进展。

机制揭秘：从肿瘤到神经，再到胶原“围墙”

那么，感觉神经元如何“作恶”？研究团队通过空间转录组学和分子实验，勾勒出一条清晰的信号通路——

1、肿瘤分泌 NGF 吸引神经元：肿瘤细胞高表达神经生长因子（NGF），像“诱饵”一样吸引感觉神经元向肿瘤区域生长。

2、神经元释放 CGRP 激活 CAF：被激活的感觉神经元释放神经肽 CGRP。CGRP 与癌症相关成纤维细胞（CAF）上的受体 RAMP1 结合，像“钥匙开锁”一样触发下游信号。

3、CAF 筑起胶原屏障：CGRP-RAMP1 信号轴通过 cAMP/PKA/CREB1 通路，促进 CAF 向肌成纤维细胞 CAF（myCAF）转化，导致胶原（尤其是 I 型胶原）大量沉积。这种致密的细胞外基质就像一道“围墙”，在物理层面阻挡了免疫细胞浸润。

治疗新策略：靶向神经信号，突破免疫排斥

基于这一机制，研究团队探索了靶向 CGRP-RAMP1 信号轴的治疗潜力。他们使用了一种已获 FDA 批准的用于偏头痛的药物——瑞美吉泮（Rimegepant，CGRP 的小分子拮抗剂）。在 TNBC 小鼠模型中，瑞美吉泮单独治疗或与抗 PD-1 联合治疗，均能显著抑制肿瘤生长、减少胶原沉积，并增加 CD8+ T 细胞等免疫细胞的浸润。

更令人鼓舞的是，临床数据分析显示，CGRP 高表达的 TNBC 患者预后更差，且对免疫治疗响应不佳。这提示了 CGRP 可作为生物标志物，用于筛选可能受益于联合治疗的患者。

结论与展望：从实验室到临床的转化

总的来说，这项研究表明，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，神经不是无辜的“旁观者”，而是肿瘤的“帮凶”——肿瘤微环境中高浓度的神经生长因子（NGF）触发感觉神经元分泌神经肽CGRP，激活癌症相关成纤维细胞（CAF）大量分泌胶原蛋白，形成致密的细胞外基质，像一道“围墙”将免疫细胞隔绝在外，帮助肿瘤免疫逃逸。

上述发现不仅揭示了三阴性乳腺癌进展的新机制，也为治疗提供了新方向——使用 CGRP 拮抗剂瑞美吉泮单独治疗或与抗 PD-1 联合治疗，均能显著抑制三阴性乳腺癌。考虑到瑞美吉泮是已获得 FDA 批准上市的药物，其安全性已得到验证，未来或可快速推进至临床试验，与现有免疫疗法结合，改善 TNBC 患者的治疗结局。

此外，这项研究也为癌症神经生物学开辟了新方向，让我们看到，攻克癌症可能需要“多管齐下”——既靶向癌细胞，也调控其周围的“生态系统”。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.001